i když inhibitory cholinesterázy (ChEIs) a memantin při standardních dávkách může zpomalit progresi Alzheimerovy choroby (AD) jak hodnotí kognitivní, funkční a globální opatření, tento účinek je poměrně skromný. Pro odhadované 5.4 milionu Američanů s AD1-více než polovina z nich má středně těžké až těžké onemocnění2—existuje velká potřeba nových přístupů ke zpomalení progrese AD.
vysoké dávky donepezilu nebo memantinu mohou být dalším krokem k dosažení lepších výsledků než standardní farmakologická léčba AD. Tento článek představuje možné výhody a indikace pro vysoké dávky donepezil (23 mg/d) a memantin (28 mg/d) pro řízení středně těžkou až těžkou AD a jejich bezpečnost a snášenlivost profily.
Aktuální léčby nabízejí skromné výhody
AD procedury zahrnují 2 kategorie: ChEIs (donepezil, rivastigmin, galantamin) a N-methyl-D-aspartát (NMDA) receptorů memantin (Tabulka 1).3,4 všechny Chei jsou schváleny FDA pro mírnou až střední AD; donepezil je také schválen pro těžkou AD. Memantin je schválen pro středně těžkou až těžkou AD, buď samotný, nebo v kombinaci s ChEIs. Až do nedávné doby, maximální FDA-schválené dávky byly donepezil 10 mg/d, a memantin 20 mg/d. Nicméně, tyto dávky jsou spojeny jen s mírným blahodárné účinky při řízení kognitivní zhoršení u pacientů se středně těžkou až těžkou demencí.5,6 Studie uvádějí, že kombinace ChEI, jako je donepezil a memantin je dobře snášen a může mít za následek synergické výhody ovlivněním různých neurotransmiterů u pacientů se středně těžkou až těžkou AD.7,8
v Poslední době, FDA schválila vyšší denní dávky donepezil (23 mg) a memantin (28 mg) pro středně těžkou až těžkou AD na základě pozitivní fáze III s výsledky hodnocení.9-11 Donepezil, 23 mg / d, je v současné době uváděn na trh ve Spojených státech; datum dostupnosti memantinu, 28 mg / d, nebylo v době tisku stanoveno.
Tabulka 1
FDA-schválené léčby Alzheimerovy choroby
| Lék | Maximální denní dávka | Mechanismus účinku | Označení | Časté nežádoucí účinky/komentáře |
|---|---|---|---|---|
| Takrin | 160 mg/d | ChEI | Mírné až středně závažné AD | Nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu, průjem. První ChEI být schválen, ale používá zřídka, protože spojené možné hepatotoxicity |
| Donepezil | 10 mg/d | ChEI | Všech fázích AD | Nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu, průjem, poruchy spánku |
| Rivastigmin | 12 mg/d | ChEI | Mírné až středně závažné AD | Nevolnost, zvracení, průjem, ztráta hmotnosti, ztráta chuti k jídlu |
| Galantamin | 24 mg/d | ChEI | Mírné až středně závažné AD | Nevolnost, zvracení, průjem, ztráta hmotnosti, ztráta chuti k jídlu |
| Memantin | 20 mg/d | NMDA receptorů | Středně těžkou až těžkou AD | Závratě, bolesti hlavy, zácpa, zmatenost |
| Galantamin ER | 24 mg/d | ChEI | Mírné až středně závažné AD | Nevolnost, zvracení, průjem, ztráta hmotnosti, ztráta chuti k jídlu |
| Rivastigmin transdermální systém | 9.5 mg/d | ChEI | Mírné až středně závažné AD | Nevolnost, zvracení, průjem, ztráta hmotnosti, ztráta chuti k jídlu |
| Donepezil 23 | 23 mg/d | ChEI | Středně těžkou až těžkou AD | Nevolnost, zvracení, průjem |
| Memantin ER | 28 mg/d | NMDA receptorů | Středně těžkou až těžkou AD | Závratě, bolesti hlavy, zácpa, zmatenost |
| AD: Alzheimerova choroba; ChEI: inhibitor cholinesterázy; ER: rozšířené vydání; NMDA: N-methyl-D-aspartát Zdroj: Odkazy 3,4 |
||||
Vysoké dávky donepezil (23 mg/d)
Kognitivní pokles s AD byla spojena s rostoucí ztrátou cholinergních neuronů a cholinergní aktivity, zejména v oblastech spojených s pamětí/poznávání a učení, včetně kortikální oblasti temporální lalok, hipokampus a nucleus basalis z Meynert.12-14 kromě toho důkazy naznačují, že zvyšující se hladiny acetylcholinu pomocí ChEIs mohou zlepšit kognitivní funkce.13,15
Donepezil je selektivní, reverzibilní ChEI věřil k posílení centrální cholinergní funkce.15 Randomizovaných klinických studií, hodnocení vztahu dávka-reakce s donepezil, 5 mg/den a 10 mg/d, prokázala větší přínos v poznávání buď s dávkou než placebo. Dávka 10 mg / d byla účinnější než 5 mg / d u pacientů s mírným až středně závažným a závažným AD.16-18 u pacientů s pokročilým AD, kteří jsou stabilní na dávce 5 mg / d, zvýšení na 10 mg / d by mohlo zpomalit progresi kognitivního poklesu.18
zdůvodnění vyšších dávek. Studie pozitronové emisní tomografie ukázaly, že při stabilních dávkách donepezilu, 5 mg/d nebo 10 mg/d, byla průměrná inhibice kortikální acetylcholinesterázy (AChE) <30%.19,20 na Základě těchto zjištění, vědci si mysleli, že kortikální inhibice AChE může být suboptimální s donepezil 10 mg/d, a že vyšší dávky ChEI může být zapotřebí u pacientů s pokročilejší AD—a proto více cholinergní ztráty—pro adekvátní inhibici cholinesterázy. V pilotní studii u pacientů s mírnou až středně těžkou AD, vyšší dávky donepezil (15 mg/d 20 mg/d), byly hlášeny bezpečná a dobře tolerovaná.21
23 mg/d donepezil složení bylo vyvinuto s cílem poskytnout vyšší dávky podávaný jednou denně bez prudký nárůst maximální koncentrace. FDA schválila donepezil, 23 mg / d, pro pacienty se středně těžkou až těžkou AD na základě výsledků studie fáze III.9,22 v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické klinické studii head-to-head, >1400 pacientů se středně těžkou až těžkou AD (Mini-mentální státní zkouška : 0 až 20) na stabilní dávku přípravku donepezil 10 mg/d, ≥3 měsíce byli náhodně zařazeni tak, aby dostávali vysoké dávky donepezil (23 mg/d) nebo standardní dávka donepezil (10 mg/d) po dobu 24 týdnů.9,22 pacientů ve skupině s 23 mg / d vykázalo statisticky významné zlepšení poznávání ve srovnání se skupinou s 10 mg/d. Rozdíl mezi skupinami v míře globálního zlepšení nebyl významný.9,22 v post-hoc analýze však bylo prokázáno, že podskupina pacientů se závažnějším kognitivním poškozením (výchozí MMSE: 0 až 16), vykazovalo významné zlepšení v poznávání i globálním fungování.9