efter at have startet med Paracelsus observation, at” kun dosis bestemmer, at en ting ikke er en gift”, efterfulgt af diskussioner om kemisk affinitet og loven om massehandling, kommer jeg nu til dosis-responskurver.
udtrykket “dosis-responskurve” bruges ofte ombytteligt med det relaterede udtryk “koncentrationseffektkurve”. Førstnævnte bør være forbeholdt en repræsentation af forholdet mellem den administrerede dosis af et lægemiddel og dets observerede virkning i et helt dyr eller menneske. Da steady-state-dosis af et lægemiddel forventes at have en konstant relation til steady-state-koncentrationen på det sted, hvor den målte effekt forekommer, anses in vivo-forholdet mellem dosis og effekt (dosis-responskurven) generelt for at være et surrogat for forholdet mellem koncentrationen af lægemiddel på dets virkningssted og dets virkning (koncentration-effektkurven). Koncentrationseffektkurver kan genereres ved in vitro-eller eks vivo-målinger, men kan normalt ikke måles i det intakte dyr, da koncentrationen på virkningsstedet med sjældne undtagelser normalt ikke er kendt. Imidlertid kan en koncentrationseffektkurve genereres, når plasmamedicinkoncentrationen anvendes som et surrogat for koncentrationen på virkningsstedet. Konventionelt afbildes kurverne ved hjælp af en logaritmisk skala for koncentrationen eller dosis—såkaldte logdosis-responskurver.
dosisrelaterede og koncentrationsrelaterede responsdata begyndte at dukke op i slutningen af det 18.århundrede, skønt de ofte blev offentliggjort i tabeller uden ledsagende diagrammer og generelt uden matematisk analyse. Desuden blev der generelt anvendt en lineær dosisskala, når de blev plottet. Det tidligste eksempel, som jeg er opmærksom på, hvor svaret blev plottet mod logaritmen af koncentrationen, blev offentliggjort i 1926, da Alfred Joseph Clark (1885-1941), derefter Professor i farmakologi ved University College, London og ved at blive Professor i Materia Medica ved Edinburgh University, demonstrerede virkningen af acetylcholin på frog heart og rectus abdominis muscle (Figur 1). I sin lærebog fra 1933, virkningsmåde for lægemidler på celler og andre steder beskrev Clark mange sådanne effekter ved hjælp af udtrykket “koncentrationsaktionskurver”, som andre havde gjort før.
den tidligste forekomst af “dosis-responskurve” givet i engelsk ordbog stammer fra 1940, skønt ordbogen også viser et eksempel fra 1932 på “dosering/responsrelation” fra kvartalsvis Journal of Pharmacy and Pharmacology. Der er dog en tidligere forekomst af” dosis/responskurve ” i et papir i Proceedings of the Royal Society of London. Serie B, biologisk videnskab, om virkningerne af et ekstrakt af bovin hypofyse på kaninskjoldbruskkirtler, der stammer fra 1.maj 1936 (figur 2).
udtrykket” dosis-responskurve “bruges meget oftere end udtrykket” koncentrationseffektkurve”, som det kan ses af en analyse af de frekvenser, hvormed udtrykkene vises i offentliggjorte papirer indekseret i PubMed (figur 3, midtpanel). Mønsteret er usædvanligt. Selvom koncentrationseffekt-og dosisresponskurver var blevet anerkendt i mange år, blev der kun offentliggjort få papirer (i det mindste i tidsskrifter indekseret i PubMed) indtil 1975, hvor der var en pludselig stigning med et højdepunkt i omkring 1990 efterfulgt af et fald og derefter et plateau. Dette er i modsætning til den sædvanlige type mønster, man forventer, når man søger efter specifikke videnskabelige udtryk—en monoton stigning. Se for eksempel min diskussion af biomarkører.
Hvordan kan vi forklare de faldende tal efter 1990? Publikationsforstyrrelse kan have spillet en rolle, da lægemiddelvirksomheder fortsat vil have genereret dosisresponskurver for nye lægemidler uden at offentliggøre dem. Toppanelet i figur 3 antyder dog en anden i det mindste delvis forklaring. Det viser antallet af papirer indekseret i PubMed, der har inkluderet ethvert udtryk relateret til dosisrespons, såsom “dosis-respons”. Da den årlige hyppighed af sådanne udtryk fortsætter med at stige efter 1990 og endda stiger hurtigere efter omkring 2000, antyder dette, at ideen om dosisrespons fortsat har fået opmærksomhed, selvom kurverne i sig selv muligvis afbildes sjældnere. Dette antyder igen en slags Greshams lov om videnskabelig terminologi—dårlig terminologi, der driver godt ud. Måske er der andre eksempler.
Jeffrey Aronson er en klinisk farmakolog, der arbejder i Center for evidensbaseret medicin i Nuffield Department of Primary Care Health Sciences. Han er også præsident emeritus for British Pharmacological Society.
konkurrerende interesser: ingen erklæret.