aloitettuani Paracelsuksen toteamuksella, että ”vain annos määrittää, että asia ei ole myrkky”, jota seuraavat keskustelut kemiallisesta affiniteetista ja Massatoiminnan laista, siirryn nyt annos-vastekäyriin.
termiä ” annos-vastekäyrä ”käytetään usein vaihdellen vastaavaan termiin”pitoisuus-vaikutuskäyrä”. Ensin mainittu olisi asianmukaisesti varattava kuvaamaan lääkkeen annetun annoksen ja sen havaitun vaikutuksen suhdetta koko eläimessä tai ihmisessä. Koska lääkkeen vakaan tilan annoksen odotetaan olevan jatkuvasti suhteessa vakaan tilan pitoisuuteen vaikutuskohdassa, jossa mitattu vaikutus tapahtuu, annoksen ja vaikutuksen in vivo-suhdetta (annos-vastekäyrä) pidetään yleensä korvikkeena lääkkeen vaikutuskohdan pitoisuuden ja vaikutuksen väliselle suhteelle (pitoisuus-vaikutuskäyrä). Pitoisuus-vaikutuskäyriä voidaan muodostaa in vitro-tai ex vivo-mittauksilla, mutta niitä ei yleensä voida mitata ehjästä eläimestä, koska pitoisuutta vaikutuskohdassa ei harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta yleensä tunneta. Pitoisuus-vaikutuskäyrä voidaan kuitenkin muodostaa, kun plasman lääkeainepitoisuutta käytetään vaikutuskohdan pitoisuuden korvikkeena. Tavanomaisesti käyrät piirretään konsentraatio—tai annos-niin sanottujen log-annos-vastekäyrien logaritmisella asteikolla.
annosriippuvaisia ja pitoisuusriippuvaisia vastetietoja alkoi ilmestyä 1700-luvun lopulla, joskin ne julkaistiin usein taulukoina ilman niihin liittyviä kaavioita ja yleensä ilman matemaattista analyysiä. Lisäksi niitä piirrettäessä käytettiin yleensä lineaarista annosasteikkoa. Varhaisin esimerkki, jonka tiedän, jossa vaste oli suunniteltu pitoisuuden logaritmia vastaan, julkaistiin vuonna 1926, kun Alfred Joseph Clark (1885-1941), joka oli tuolloin farmakologian professori University Collegessa Lontoossa ja tulossa Materia Medican professoriksi Edinburghin yliopistossa, osoitti asetyylikoliinin vaikutuksen sammakon sydämeen ja rectus abdominis-lihakseen (Kuva 1). Vuonna 1933 julkaisemassaan oppikirjassa ”Mode of Action of Drugs on Cells, and elsewhere” Clark kuvasi monia tällaisia vaikutuksia käyttäen termiä ”concentration action curves”, kuten muut olivat tehneet aiemmin.
varhaisin Oxford English Dictionaryn ”dose-response curve” – ilmiö on vuodelta 1940, vaikka sanakirja luettelee myös vuonna 1932 ilmestyneen ”dosage/response relation” – esimerkin Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology-lehdestä. On kuitenkin olemassa aikaisempi esimerkki ”annos / vastekäyrä”, paperi, Proceedings of the Royal Society of London. Sarja B, biologia, bovine aivolisäkkeestä saadun uutteen vaikutuksista kanin kilpirauhasiin, 1.5.1936 (kuva 2).
termiä ”annos-vastekäyrä” käytetään paljon useammin kuin termiä ”pitoisuus-vaikutuskäyrä”, kuten voidaan nähdä niiden frekvenssien analyysistä, joilla termit esiintyvät julkaistuissa julkaisuissa, jotka on indeksoitu Pubmediin (kuva 3, keskimmäinen paneeli). Kuvio on epätavallinen. Vaikka pitoisuus-vaikutus – ja annos-vastekäyrät oli tunnustettu jo useiden vuosien ajan, muutamia tutkimuksia julkaistiin (ainakin PubMed-lehdessä indeksoiduissa lehdissä) ennen vuotta 1975, jolloin tapahtui äkillinen nousu, huipun ollessa noin vuonna 1990, jota seurasi lasku ja sen jälkeen tasaantuminen. Tämä on päinvastoin kuin tavallinen malli, jota voidaan odottaa etsittäessä tiettyjä tieteellisiä termejä—monotoninen kasvu. Katso esimerkiksi keskusteluani biomarkkereista.
miten voimme selittää laskeneet luvut vuoden 1990 jälkeen? Julkaisuharhalla on saattanut olla osansa, sillä lääkeyhtiöt ovat jatkaneet uusien lääkkeiden annosvastekäyrien laatimista julkaisematta niitä. Kuvan 3 yläpaneeli ehdottaa kuitenkin toista ainakin osittaista selitystä. Se osoittaa Pubmediin indeksoitujen papereiden määrän, jotka ovat sisältäneet minkä tahansa annosvasteeseen liittyvän termin, kuten ”annosvaste”. Koska tällaisten termien vuosittainen esiintymistiheys kasvaa edelleen vuoden 1990 jälkeen ja kasvaa jopa nopeammin noin vuoden 2000 jälkeen, tämä viittaa siihen, että annosvastetta koskevaan ajatukseen on edelleen kiinnitetty huomiota, vaikka itse käyriä piirretäänkin harvemmin. Tämä puolestaan viittaa eräänlaiseen Greshamin tieteelliseen terminologialakiin-huonoon terminologiaan, joka ajaa pois hyvän. Ehkä on muitakin esimerkkejä.
Jeffrey Aronson on kliininen farmakologi, joka työskentelee Centre for Evidence Based Medicine-keskuksessa Oxfordin Nuffieldin perusterveydenhuollon laitoksella. Hän on myös British Pharmacological Societyn emerituspresidentti.
kilpailevat intressit: Ei ilmoitettu.