Physiopathologie du syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique est causé par une augmentation de l’activation des récepteurs du SNC 5-HT. Habituellement, l’augmentation de l’activation des récepteurs 5-HT est due à des niveaux significativement élevés de 5-HT dans le SNC, qui se produit à la suite de l’activité de l’agent prosérotonergique. Il est utile de considérer le syndrome sérotoninergique non pas comme un phénomène marche / arrêt, mais comme un spectre continu de toxicité causé par une augmentation des niveaux de 5-HT du SNC. Ceci est similaire au spectre de gravité de la maladie qui existe pour le SMN. Contrairement au SMN, cependant, le syndrome sérotoninergique n’est pas une réaction idiosyncratique mais un phénomène dose-effet causé par la combinaison d’agents prosérotonergiques. Certains chercheurs ont préconisé de l’appeler toxicité de la sérotonine, qui est une description plus précise du phénomène. Dans de nombreux cas bien documentés de syndrome sérotoninergique, cependant, les taux sériques de médicaments se situent souvent dans la plage thérapeutique. Cependant, les taux sériques de médicaments prosérotonergiques peuvent ne pas être en corrélation avec les concentrations d’organes terminaux ou, plus important encore, une activité sérotoninergique élevée du SNC.
Il existe plusieurs groupes différents de récepteurs 5-HT dans le SNC. On pense que la plupart des symptômes observés dans le syndrome sérotoninergique sont causés par la stimulation du récepteur 5-HT2A postsynaptique.29-32 Ce récepteur est une protéine G liée à la phospholipase C spécifique de la phosphoinositide ainsi qu’à un canal K+ (provoque la dépolarisation).33 Bien que la stimulation du récepteur 5-HT1A génère un comportement stéréotypé chez la souris autrefois considéré comme analogue au syndrome sérotoninergique chez l’homme, on ne pense pas qu’elle contribue de manière significative aux conséquences pathologiques de la toxicité de la sérotonine, et des antagonistes spécifiques n’offrent pas de protection contre la létalité du syndrome sérotoninergique chez un modèle de rat.30,31
La stimulation des récepteurs 5-HT2A peut se produire de plusieurs façons différentes: augmentation de la synthèse de 5-HT (par exemple, le l-tryptophane); augmentation de la libération de 5-HT (par exemple, les amphétamines); diminution du catabolisme de 5-HT (par exemple, les IMAO); diminution de la recapture de la 5-HT (par exemple, ISRS); stimulation directe des récepteurs de la 5-HT (par exemple, 5-méthoxy-N, N-diméthyltrypta-mine); et augmentation de la réponse postsynaptique de la 5-HT par les systèmes messagers secondaires (par exemple, lithium). Le syndrome sérotoninergique peut également être précipité après le retrait d’un agent ayant des effets antagonistes du 5-HT2A chez un patient présentant une régulation / hypersensibilité du récepteur 5-HT ou chez un patient sous ISRS.34
La propension d’un agent à provoquer le syndrome sérotoninergique est souvent directement corrélée à sa capacité à augmenter les niveaux de sérotonine du cerveau ou à stimuler directement les récepteurs 5-HT2A. Habituellement, une combinaison d’agents pharmaceutiques est nécessaire pour provoquer un syndrome sérotoninergique, mais elle a été rapportée à la suite d’un surdosage d’agents uniques.35,36 Par exemple, le syndrome sérotoninergique a été observé chez 14% à 16% des patients ayant fait une surdose d’ISRS dans une étude. De plus, une surdose d’IMAO produit un syndrome toxique qui chevauche de manière significative le syndrome sérotoninergique. Il est beaucoup plus fréquent que le syndrome sérotoninergique se produise lorsque deux agents sont combinés qui augmentent le tonus sérotoninergique du cerveau par deux mécanismes différents. Par exemple, bon nombre des épisodes graves ou mortels du syndrome sérotoninergique ont été dus à une interaction de l’IMAO avec un inhibiteur sélectif de l’absorption de la sérotonine.
L’inhibition de la recapture de la sérotonine semble être une cause très fréquemment rencontrée du syndrome sérotoninergique. Les ISRS paroxétine, la clomipramine (un antidépresseur tricyclique), la sertraline, la fluoxétine et la venlafaxine (un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline) ont tous été impliqués comme causes du syndrome sérotoninergique. Outre la clomipramine, les autres TCAs (par exemple, l’imipramine, la dothiépine et l’amitriptyline) ont une affinité beaucoup plus faible pour le transporteur de recapture 5-HT.37,38 Ces ACT ont rarement provoqué un syndrome sérotoninergique, mais ne provoquent généralement pas de morbidité significative à moins d’être associés à un IMAO. On a émis l’hypothèse que la chlorphéniramine et, éventuellement, la bromphéniramine peuvent contribuer au syndrome sérotoninergique en raison des propriétés ISRS de ces médicaments.37,39 La duloxétine, un nouvel ISRS, est également susceptible de provoquer un syndrome sérotoninergique.
Certains opiacés synthétiques ont une activité ISRS et ont été impliqués en tant qu’agents capables de déclencher le syndrome sérotoninergique lorsqu’ils sont associés à d’autres agents prosérotonergiques. Ces opiacés comprennent le tramadol, la mépéridine, le dextrométhorphane, la méthadone et la pentazocine.40 Le tramadol peut avoir des propriétés libératrices de sérotonine en plus d’être un ISRS.41
Les IMAO traditionnels, irréversibles et non sélectifs (par exemple, la tranylcypromine, la phénelzine et la clorgyline) et les IMAO plus récents, réversibles et non sélectifs (par exemple, le moclobémide) sont facilement capables de déclencher le syndrome sérotoninergique lorsqu’ils sont associés à d’autres agents prosérotonergiques (voir chapitre 29).40,42 La sélégiline, un inhibiteur sélectif irréversible de l’IMAO-B, peut provoquer un syndrome sérotoninergique à des doses plus élevées, car la sélectivité de l’IMAO est perdue aux doses suprathérapeutiques.43,44 Le linézolide, un antibiotique plus récent qui a une activité MAO réversible, a le potentiel de provoquer un syndrome sérotoninergique.
Plusieurs drogues d’abus (par exemple, les amphétamines hallucinogènes, les alklytryptamines et les lysergamides) peuvent potentialiser l’activité du SNC 5-HT et entraîner une toxicité semblable au syndrome sérotoninergique, seules ou en association avec d’autres agents. Les agonistes directs des récepteurs de la sérotonine (par exemple, le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), la 2,5 diméthoxy-4 méthylamphétamine (DOM), le DMT et les agents libérant la sérotonine (par exemple, la cocaïne et la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine) peuvent produire une toxicité semblable à celle du syndrome sérotoninergique.45-47 Le L-tryptophane est converti en sérotonine dans le SNC et a provoqué un syndrome sérotoninergique lorsqu’il est associé à un IMAO ou à un ISRS.
Plusieurs substances ont été impliquées dans la cause du syndrome sérotoninergique dont le mécanisme contributif n’est pas bien compris. On pense que le lithium contribue au syndrome sérotoninergique car il provoque une inhibition des phosphatases, entraînant ainsi une augmentation des phosphates d’inositol intracellulaires et potentialisant les effets messagers secondaires de la sérotonine.33,48 La trazadone et la néfazodone ont été impliquées dans plusieurs cas de syndrome sérotoninergique, même si elles semblent avoir des propriétés antagonistes du 5-HT2A et ne sont pas des inhibiteurs particulièrement puissants de l’absorption du 5-HT.La Buspirone 37,40,49 est un agoniste direct du 5-HT1A et a été impliquée dans la cause du syndrome sérotoninergique, bien que son effet semble faible.Le sumatriptan 46,50 (un agoniste 5-HT1D) a été impliqué comme cause du syndrome sérotoninergique par des mécanismes incertains.39,51 Il semble que les antagonistes 5-HT3 (p.ex., ondansétron et antiémétiques similaires) sont peu susceptibles de provoquer un syndrome sérotoninergique, bien que cela soit controversé.52 La bromocriptine et la L-dopa augmentent les niveaux de sérotonine dans le cerveau et peuvent théoriquement faciliter le développement du syndrome sérotoninergique.53
Il est important de comprendre les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de certains agents prosérotonergiques. Par exemple, la fluoxétine et son métabolite actif, la norfluoxétine, ont de longues demi-vies d’élimination.40 Cela signifie qu’il y aura une inhibition significative de l’absorption de la sérotonine longtemps après l’arrêt de l’agent. Ainsi, une période de « lavage » de 4 semaines est recommandée après l’arrêt du médicament. Un autre exemple est l’utilisation d’IMAO irréversibles. Les patients auront besoin de 4 à 5 semaines pour que l’effet de ces inhibiteurs enzymatiques se résorbe complètement. Des interactions P-450 significatives (et l’effet des polymorphismes génétiques) sont observées avec plusieurs des médicaments psychiatriques et peuvent entraîner une potentialisation et une prolongation de leur effet. Par exemple, la paroxétine a une inhibition significative du CYP2D6, ce qui peut augmenter les taux sériques d’autres médicaments métabolisés par le CYP2D6.