多発性血管炎を伴う肉芽腫症（GPA)

多発性血管炎（gpa）を伴う肉芽腫症（以前はウェゲナー肉芽腫症）は、肉芽腫性壊死性血管炎を特徴とする自己免疫疾患であり、典型的には眼窩、気道（副鼻腔、鼻、喉、肺）、およ

血管の炎症である血管炎は、血管の壊死を引き起こし、結果として悪い臓器灌流を引き起こす可能性があります。 最終的に、この炎症は、血管が完全に閉塞することにつながる可能性があります。 異なった病気は異なった大きさで分類された血管に影響を与える。 慢性炎症は肉芽腫の形成をもたらし、最終的には臓器壊死を引き起こす可能性がある。 多発性血管炎（GPA）を伴う肉芽腫症は、通常、眼窩、副鼻腔、鼻、喉、肺、および腎臓の小および/または中程度の大きさの血管（細動脈、細静脈、毛細血管、および小動脈）に影響を及ぼす自己免疫疾患である。 皮膚、関節、および神経も影響を受ける可能性がありますが、これはあまり一般的に報告されていません。 患者は重大度のスペクトルを渡るこれらの徴候のいくつもと示すことができます。 ＧＰＡは、抗栄養細胞質抗体（ＡＮＣＡ）に関連する疾患群に属する。 顕微鏡的多発血管炎（MPA）およびChurg-Strauss症候群（CSS）もこの疾患ファミリーに属していますが、GPAよりも一般的ではありません。

病歴

GPAは1931年にHeintz Klingerによって最初に記載されましたが、1936年にFriedrich Wegener博士によって公式の症候群として正式に同定されたため、当初は「Wegener肉芽腫症」と この疾患プロセスの初期の研究は、三つの基準が診断のために必要であった決定しました:

1. 上気道肉芽腫形成
2. 壊死性血管炎
3. 糸球体腎炎

時間の経過とともに、この診断基準は進化しており、GPAは他の中小血管疾患とグループ化されています。 より詳細な情報については、以下の診断を参照してください。

病因

GPAの原因は不明ですが、自己免疫であると考えられています。 ほこり、シリカ、煙、または化学物質への暴露などの環境要因が存在する可能性があります。 ある特定の薬物はまた病気の開発に貢献するかもしれません。 ヒドララジン、フェニトイン、スルファサラジン、抗甲状腺薬、アロプリノールが潜在的に関与している。

3つのANCA関連血管炎のうち、GPAが最も一般的である。 年間発生率は百万あたり約8-10例であり、GPAの有病率は3人あたり100,000例であると推定されている。 これらの数字は大陸によって異なりますが、gpaは寒い気候では一般的です。 男性と女性は同じように影響を受けます。 患者は通常白人であり、40〜50代ですが、GPAはあらゆる年齢または人種で発生する可能性があります。 眼疾患は、可能な限り早期の疾患症状の一つであり、GPAの症例の少なくとも15％に見られ、MPAまたはCSSとの関連ははるかに少ない。

一般病理

GPAは、血管の部分的、そしておそらく完全な閉塞を伴い、時間の経過とともに肉芽腫に発展し、最終的に壊死をもたらし、壊死性肉芽腫性脈管炎 結核やサルコイドーシスとは異なり、GPAの肉芽腫はあまり定義されておらず、リンパ球、形質細胞、および樹状細胞に囲まれた巨細胞からなる。 これらの細胞の存在は粘膜下層を傷つけ、結局周囲の軟骨および骨を突き通すことができます。 これは、しばしば「鞍鼻」変形と呼ばれる鼻橋の骨の侵食および崩壊として臨床的に現れることがある。

病理学的には、1）血管炎、2）肉芽腫性炎症+/-巨細胞、3）組織壊死のトライアドを見ることができる。 臨床的には通常、肺外生検ではこれらの特徴の1または2のみが見られる。 眼窩組織の生検では病理組織学的検査では壊死性血管炎を欠くことがあり，呼吸器や腎臓の関与なしに診断が困難になる可能性がある。

病態生理

GPAの原因は完全には特定されていない。 GPAにおける肉芽腫の形成は、好中球微小嚢胞の形成から始まる。 最初の原因は完全には理解されていませんが、ミエロペルオキシダーゼ（MPO-ANCA）およびプロテイナーゼ3（PR3-ANCA）への自己抗体の発達がGPAの発達において重要であ 持続性ＧＰＡでは、体液性免疫、特にＣＤ４＋Ｔ細胞は、特に腎臓において、臓器損傷に寄与するＩＬ−１ ７およびＩＬ−２ ３を産生する。 黄色ブドウ球菌のような微生物はまた、B細胞およびT細胞の超抗原刺激を介して疾患プロセスに関与する可能性がある。 黄色ブドウ球菌による分子模倣は、PR3-ANCAの開発につながると考えられている。

診断

多血管炎（GPA）を伴う肉芽腫症は、多くの異なる方法で提示することができます。 ＧＰＡは、限定形態と全身形態に大別することができる。 限られた形態は、腎臓の関与がないことによって定義され、主に上気道および下気道に単離される。 全身の形態は呼吸器管の外の他の器官と同様、腎臓を含むかもしれません。 女性は病気の限られた形態を持っている可能性が高いですが、病気のための性別の好みはありません。 患者は診断の時に彼らの第4か第5十年に普通あり、18の年齢の下のそれらに非常にまれに発生しません。

身体検査

GPAが疑われる患者の身体検査には、以下の要素の慎重な評価を含める必要があります:

1. 任意の非対称性、眼瞼下垂、proptosis、または眼窩炎症の兆候に注意して、外部眼および眼窩の詳細な検査。
2. 詳細な眼科検査視力、瞳孔（相対求心性欠損を探す）、眼圧、運動性検査（眼のずれおよび/または頭蓋神経障害の証拠を探す）を評価する
3. 視野検査。
4. スリットランプ、眼底拡張検査、眼瞼関与の兆候、強膜および結膜の炎症、潰瘍または角膜炎の兆候、および視神経の腫脹または変化の兆候に注意して

徴候-眼症状

多血管炎を伴う肉芽腫症の眼科的特徴は、この疾患の患者の60％までに起こり得る。 これらの症状は、眼窩および眼瞼から網膜および視神経に至るまで、眼のほぼすべての構造に影響を及ぼす可能性がある。 提示は患者の間で劇的に変わることができ通常軌道および構造を供給する小さい容器のvasculitisの結果です。 眼の炎症は、患者の8％までの視力喪失をもたらす重度の眼の罹患率につながる可能性があるが、不十分に治療された疾患を有する患者の37％と高く報告されている。 患者のおよそ15%では、目の徴候は病気の最初の印である場合もあります。

強膜炎は、GPAの最も一般的で早期に出現する症状の1つであり、患者の約50%に発生する可能性があります。 この条件は目の検査の毛管nonperfusionの区域として見られる紅斑性柔らかい目および深い退屈な苦痛と普通示します。 下の画像に描かれている結節性強膜炎も発生する可能性があります。 Episcleritisは項目glucocorticoidsが徴候の持続期間を減らすかもしれないがまたかなり共通で、一般に自己制限であるより穏やかなコースを動かします。

角膜炎、特に末梢性潰瘍性角膜炎もまた、GPAの一般的な提示である。 これは、典型的には、顕著な眼痛、引き裂き、光恐怖症、および角膜間質浸潤および検査時に存在する辺縁部からの血管の侵入を伴う視力の低下を示す。

眼窩は一般的にgpaに関与しており、しばしば鼻および副鼻腔の連続した疾患のために関与している。 眼窩の提示には、眼窩肉芽腫による複視、腫脹、骨端、および下垂が含まれる。 眼窩症状が存在する場合、患者の約20-50％が重度の視覚損失を発症する可能性があります。

プロペトーシスは眼窩GPAの最も一般的な提示であり、呼吸器疾患および腎疾患と同時に存在することが多いため、これらの症状は共に疾患を非常に示唆している。 眼窩の炎症のために、患者は複視、ならびに眼の動きによる痛みおよび制限を呈することができる。 眼窩ＧＰＡはまた、痛みのない視神経腫脹および虚血性視神経障害を生じる視神経を含むことができる。 これは結局苦痛なophthalmoplegiaに終って目の脳神経を含むために進歩するかもしれません。

ブドウ膜炎にはGPAが存在する可能性がありますが、まれであり、一般的には約3％の患者のみが関与します。 網膜および脈絡膜の関与も比較的まれであり、患者の5〜12％に見られる。 網膜の関与はまた、単離された綿毛点または網膜内出血から分岐または網膜動脈および静脈閉塞に至るまでの症状を伴って存在し得る。 網膜動脈閉塞はまた、血管炎および血栓形成のために起こり得る。 網膜炎は、率直な網膜血管炎、脈絡網膜炎、および黄斑浮腫として報告されており、これは最終的に血管新生、硝子体出血、および新生血管緑内障を発症

眼瞼の関与は、gpaに特に特徴的な眼窩炎症と同時に、血色の黄色の黄色の蓋のサインに似た”黄色の蓋のサイン”を伴うGpaで起こり得る。 結膜はまた潰瘍性および壊死性結膜炎を経験している患者の大体16%に一般にかかわります。

徴候-全身症状

多発性血管炎を伴う肉芽腫症は、ほとんどすべての臓器系に影響を与える能力を有するが、最も一般的に影響を受けるのは洞、呼吸 しかし臨床提示は頻繁にarthralgiasからの副鼻腔炎へのさまざまな徴候と非特異的です。 上気道（副鼻腔、鼻、耳、気管）が最も頻繁に関与するシステムであり、疾患を有する患者の85％まで、および初期症状としてENT所見を有する患者の81％である。 治療に応答しない慢性副鼻腔炎は、最終的にも肺疾患を開発し、ほとんどの患者で、最も一般的なプレゼンテーションです。

腎の関与は、この疾患の患者の75％に起こり、糸球体腎炎の症状を呈する可能性がある。 患者のおよそ60%にarthralgias、疲労および倦怠感のようなmusculoskeletal徴候があります。 胃腸徴候は大きく、小さい腸を含む腸の潰瘍と同様に、起こることができます。

耳:再発性中耳炎、聴力の低下

目:(上記の眼症状を参照)眼の全レベルにわたる炎症:強膜炎、ブドウ膜炎、眼窩偽腫瘍-結果として生じる下垂、眼痛、および/または失:鼻中隔の頻繁な鼻出血、鼻痂皮、びらんおよび穿孔（結果として生じる”鞍鼻変形”）

副鼻腔：周囲組織の破壊を伴う慢性副鼻腔炎症

気管：声門下狭窄（声帯下の気管5200>

: 炎症（糸球体腎炎）による尿中の血液および/またはタンパク質、および腎不全を引き起こす可能性があります

症状

眼の症状には、眼の痛み、複視、視力の減 全身症状には、鼻炎、鼻出血、鼻中隔崩壊、（別名”鞍鼻”変形）難聴、喀血、息切れ、関節痛、神経障害

臨床診断

これらが最も一般的な症状であるため、64-75歳の間に上気道および肺の関与の一般的な症状を呈するすべての人にWGAが疑われるべきである。 GPA患者では、肺症状および全身性発熱倦怠感体重減少、および筋肉痛。 上気道の症状は、副鼻腔の痛み、鼻潰瘍および鼻出血であり得る。 肺の関与は、咳、喀血、および胸膜炎の胸痛として現れることがあります。 腎の関与は、糸球体腎炎として患者の最大20％で提示時に現れることがあるが、そのような症例は症候性として報告されており、患者の77％がdz発症から2年以内に糸球体疾患を発症する。 GPAは、成人GPAと同様の症状を有する18歳未満の小児に存在する可能性があるが、女性優位性が存在する。 リウマチ学のアメリカの大学はWegenerの肉芽腫症のための診断規準を示しました。 これは、痛みを伴う/痛みのない口腔潰瘍、異常な胸部x線写真、高出力フィールドまたは赤血球キャストあたり>5赤血球を伴う尿沈渣、および動脈または細動脈壁の関与を伴う生検での肉芽腫性炎症を特徴とする鼻または口腔の炎症を含む。 これらの基準のうち4つのうち2つの存在は、それぞれ88.2％および92％の感受性および特異性である。 最近、ACRは、GPA分類

American College of Rheumatology（ACR）

1990ANCA関連肉芽腫性血管炎の分類基準に必要な9項目のスコアに基づいたgpaの暫定基準を発表しました。 これらの基準のうちの2つ以上は、感度が88％、特異性が92％である

鼻または口腔の炎症

• 痛みを伴うまたは無痛の口腔潰瘍
• 化膿性または血

肺（x線)

• 結節
• 浸潤
• 空洞

腎臓

• 血尿
• 赤血球

肉芽腫性炎症を示す生検

• 動脈壁内
• 血管周囲領域

会議（CHCC）

1992ANCA関連肉芽腫性血管炎の診断を確立するには、以下が必要です:

• 気道を含む肉芽腫性炎症および
• 中小血管の血管炎

診断手順

生検所見

臨床および画像所見は、gpaの診断を確認するために生検の部位を導 どの影響を受けた器官でもバイオプシーのための潜在的な場所である場合もあります。 肺組織は、最も一般的な生検器官である。 腎生検および眼窩生検は、それぞれの臓器関与の設定においても同様に文書化されている。

肺生検は、好中球、リンパ球、形質細胞および好酸球を伴う肉芽腫性炎症に囲まれた好中球微小壊死または目に見える壊死の領域としての実質壊死を特徴とする。

腎生検では、pauci免疫三日月形成の増殖を伴う限局性壊死性糸球体腎炎を示すことができる。 それは、微小血尿およびタンパク尿と関連し得る。

眼窩の組織病理学は、遊離液胞、脂質を含んだマクロファージ、および巨細胞を伴うfay脂肪壊死を特徴とする脂肪破壊を示すことができる。 これらの所見は、活性または既存の線維症を伴っていた。 多形核細胞または好酸球を伴う肉芽腫性および急性炎症も存在する。 いくつかのケースではマイクロアブセスが認められた。

画像所見

胸部x線写真: 胸部X線x線写真は、通常、上気道（副鼻腔炎、鼻粘膜潰瘍、鼻肉芽腫性病変、鼻橋の崩壊、声門下または気管狭窄）および下気道の関与（咳、喘鳴、喀血、およびぜん鳴）の設定で診断を示唆する最初のイメージングモダリティである。 報告されたx線写真の印は小節、固まりの損害、またはキャビテーションを含んでいます。 X線写真が使用される最初の様相であるかもしれない間、正確に十分な方法の肺および胸部の病理学のパターンそして破壊を捕獲し損ないます。 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15741022)

CT: CTはより感度が高く、GPA所見を指定します。 症状はx線写真に存在するものと同様であるが、CTはより敏感で特異的であるため、以下に記載されるCTを用いて肺の関与がより詳細に研究されて 結節および腫瘤：ptsの40-70％における最も一般的な症状。 単一または複数で、ミリメートルから>10cmまでの範囲で指定できます。 3cm以上の大きさのものは質量と考えられていた。 Lorhrmannらによる研究。 GPAを用いたptsにおけるCT所見を分析し、結節が患者の70％で両側であることを見出した/キャビテーションは、22cm以上の結節の％で発見されている。 空洞は感染する可能性があり、空気中の液体レベルによって特徴付けられます。 病変は2cm以上であり、不規則なマージンで厚い壁になる傾向があります。 CTイメージングはまた、肺胞出血、壊死性肺胞細胞浸潤の結果として、GPAの設定において、圧密および粉砕ガラス不透明度の領域を示すことができる。 びまん性肺胞出血は、患者の10％で起こり得、胸膜下肺を温存する両側性およびびまん性の圧密によって特徴付けられる。 これはリンパの混雑による小葉間のseptal厚化の原因となる場合があります。 これらの所見は、肺炎、ARDS、TB、または肺水腫を模倣する可能性があります。

fdg PET/CT:グルコース代謝を示すF-fluorodeoxyglucose(fdg)トレーサーは、癌および活性炎症性病変および疾患の設定における組織代謝に関する情報を提供するために使用されて 症例報告では、PET/CTを併用した鼻肺病変における広範なFDG取り込みが文書化されている。 この場合、抗プロテイナーゼ3ANCA ABは肺病変の時点で陰性であったが、1年後に上昇し、1年後に診断を可能にした。 これは、ＣＴ／ＰＥＴスキャン上のＦＤＧ取り込みとＡＮＣＡ上昇が相互に排他的ではなく、ＡＮＣＡ上昇の前にＰＧ Ａの早期検出を示すことができることを示している。 さらに、Ｆｒａｒｙ ｅ ｔ ａ ｌ． FDG PET/CTスキャンは、実際のGPAと癌や感染症などの合併症を区別することができることを示しています。 併存疾患に関するFDG PET/CTの診断確率は90％感受性であり、81％特異的であり、正の予測値および負の予測値はそれぞれ75％および93％であった。 本研究では，ＦＤＧＰＥＴ／ＣＴスキャンは，制限を表すＵＴＩの場合を除いて，我々の併存疾患を効果的に正しく支配する。 しかし、これは免疫抑制療法がGPAにおける治療のためのモダリティであり、癌または感染症などの併存疾患の設定において禁忌であるため、重要な これはGPAの患者の癌および伝染プロセスを除外することを可能にする。

実験室試験

実験室所見：GPAの診断において最も一般的に利用される試験の1つは、抗栄養細胞質抗体（ANCA）、特にc-ANCAである。 ＡＮＣＡ検査はＡＮＣＡ関連血管炎に対する高い診断有用性を有する：多発性血管炎（ＧＰＡ）を伴う肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＯ）、および好酸球性肉芽腫症である。 ミエロペルオキシダーゼ（MPO）とプロテイナーゼ3（PR3）と反応する抗体は、それぞれ核周囲および細胞質である特異的な免疫蛍光を生成する。 活動性疾患を有する患者の90％がANCA陽性であるが、限られた疾患を有する患者の40％が陰性であり得る。 さらに、p-ANCA（核周囲）は、GPA患者においても陽性であり得る。 Rao et al.によるメタ分析 ＧＰＡに対するｃ−ＡＮＣＡ試験の統合された感度および特異性は、それぞれ６ ６％および９ ８％であることが示されている。

c-ANCAの測定は、従来の抗原特異的酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を介して行うことができる。 ELiAおよびDotblotのようなより新しい血清学の試験方法は優秀な診断価値を急速な結果に、与えることができます。

鑑別診断

鑑別診断は、疾患の多様な提示のために広い。 これには、Curg Straussおよび顕微鏡的多発血管炎、感染症、悪性腫瘍、ならびに肉芽腫性および自己免疫疾患などのANCA関連を伴う他の形態の血管炎が含まれ得る。

Management

The treatment regimen for Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) 多数の病気および忍耐強い要因にそして医者から医者に基づいて変わります。 治療を選択する際には、まず患者が生命を脅かすか臓器を脅かすかどうかを判断することをお勧めします。 この決定の後、治療は、それが疾患の最初の提示であるか、難治性疾患の提示であるか、再発性疾患の提示であるか、または提示が疾患の維持のためである 非生命または臓器を脅かすGPAを初めて提示する患者では、メトトレキサートと組み合わせたグルココルチコイドによる治療が推奨される。 シクロホスファミドがいくつかによって好まれるかもしれないけれども病気が穏やかまたは少し腎臓介入があればmethotrexateは適度な選択です。 しかし、メトトレキサートの代わりにシクロホスファミドによる治療は、患者の病気がより積極的であると判断された場合、メトトレキサートが無効であ また、リツキシマブはシクロホスファミドの代わりに、患者がメトトレキサートまたはシクロホスファミドに耐えられないという適応症がある場合に使用することができる。GPAの眼症状を有する患者については、リツキシマブを考慮すべきである。 最近の研究では、リツキシマブは、GPAの治療難治性眼症状において効果的に寛解を誘導することが示された。 リツキシマブを受けている眼症状を有する患者は、症状の悪化が起こる可能性があるため、注意深く監視する必要があります。 IVIgは、持続的な眼の関与を有する患者の代替として考えられてきたが、その使用を支持するか反対する決定的な結果はなかった。 患者が両側後部強膜炎および眼か炎症を有していた単一の症例では、IVIgは副作用のない症状の解決を提供した。 逆に、制御された全身性疾患の設定における持続性眼疾患を有する二人の患者の報告では、IVIgは有意な改善をもたらさなかった。重度または特に攻撃的な疾患、または進行した腎関与を呈する患者では、グルココルチコイド、シクロホスファミドまたはリツキシマブ、および血漿交換の併用療法が推奨される。 眼または眼窩の関与が顕著であるか、または特に懸念される場合、リツキシマブを伴うグルココルチコイドが好ましい治療法であり得る。グルココルチコイドは誘導療法の主食であるが、シクロホスファミドまたはリツキシマブおよび毎日の経口（DO）シクロホスファミドまたはパルス静脈内（IV）シクロホスファミドの使用に関するコンセンサスは現在存在しない。 シクロホスファミドに関しては、寛解誘導におけるDOとIV投与の間に同様の有効性があるが、パルスIVシクロホスファミドは、DOシクロホスファミドと比較した場合の毒性の低い速度に関連しているため、治療的に好ましい。 誘導の同じような効力にもかかわらず、シクロホスファミドはより低い再発率と関連付けられます。 リツキシマブとシクロホスファミドの間では、リツキシマブは寛解を達成し維持するのに同様に有効である。 なお、cyclophosphamideは不妊および脱毛症のための潜在性と同様、敵意のかなり高められた危険を、与えます。 上記の治療で有意な反応（寛解前）を達成すると、グルココルチコイドの用量を先細りに開始すべきである。 先細りの持続期間は寛解に続くべきであるが最終的な持続期間は患者の状態にそしてglucocorticoid処置の彼らの最初のコースに関して合わせるべきである。 寛解の維持のために、リツキシマブ、アザチオプリン、およびメトトレキサートが推奨される選択肢である。 シクロホスファミドは悪性腫瘍のリスクが有意に増加すると関連しているため、メンテナンスには推奨されません。 さらに、リツキシマブ、アザチオプリン、メトトレキサートはすべて、寛解を維持する上でシクロホスファミドと同じくらい有効であることが示されている。最終的には、どの薬物が選択されるかは、患者の状態および潜在的な禁忌によって決定されるべきである。

予後

免疫抑制療法の前、GPAは未治療のまま放置した場合の平均生存率5ヶ月で致命的であった。 コルチコステロイド療法のみでは、平均生存期間は12.5ヶ月に増加した。 しかし、細胞傷害性薬物の導入および組み合わせにより、予後は有意に改善されている。 プレドニゾンとシクロホスファミドの組み合わせの伝統的な治療法は、75％でいくつかの症状の改善と寛解を経験している患者の>90％をもたらします。 しかし、寛解を経験する患者では、50％の再発率と同じくらい高くなる可能性があります。 病気が制御されれば、メトトレキサートに患者を移すことは可能かもしれtrimethoprim sulfamethoxazoleが再発を防ぐのを助けるかもしれないという証拠がずっとあります。

1. 1 Abdulahad WH、Stegeman CA、Kallenberg CGM：ANCA関連全身性血管炎におけるCD4+T細胞の役割。 2009年14月26日-32日に放送された。
2. 20Hong ES,Longmuir R,Syed NA,Allen RC. ANCA関連肉芽腫性血管炎。 Eyerounds.org.十二月7, 2010;
3. 45 Zhuang H、Alavi A.18-fluorodeoxyglucose陽電子放出感染および炎症の検出およびモニタリングにおける断層イメージング。 セミナクラーノ———- 2002Jan;32(1):47-59. ドイ:10.1053/snuc.2002.29278. レビュー。 11839069.