Jurnalul Internațional de Nutriție Funcțională

Introducere

statinele sunt o clasă de medicamente hipolipemiante care reduc bolile și mortalitatea la cei care prezintă un risc ridicat de a dezvolta boli cardiovasculare. Acestea sunt cele mai frecventemedicamente care scad colesterolul. Un studiu de control de caz publicat în 2002 a arătat că statinele pot crește riscul de neuropatie periferică. Utilizatorii de statine s-au dovedit a fi de 14 ori mai probabil să dezvolte neuropatie periferică decât non-utilizatori, deși riscul general de a dezvolta neuropatie a fost minim (1).

folosind instrumente electronice, Emad a constatat că caracteristicile undelor senzoriale și motorii (amplitudine, latență și viteza de conducere nervoasă) ale nervilor periferici (mediană,ulnară, tibială, surală și peroneală) la utilizatorii de statine au fost aberante(2). Cu toate acestea, o serie de alte studii au produs rezultate contradictorii în ceea ce privește neuropatia și statinele .

statinele sunt frecvent combinate cu niacina (vitaminB3). Datorită efectelor sale benefice asupra profilurilor lipidice, niacina a fost prescrisă pentru prevenirea bolilor de inimă pentru >40 ani (4). Vitaminele B joacăroluri importante ca coenzime în sistemul nervos. S-a demonstrat că o serie de boli neurologice sunt asociate cu deficiențe ale uneia sau mai multor vitamine B, iar vitaminele B pot îmbunătăți anumite afecțiuni neurologice chiar și fără o deficiență definită(5). Printre vitaminele B, niacina fost recunoscută de mult timp ca un mediator cheie al dezvoltării neuronale și al supraviețuirii (6) și poate fi de valoare pentru tratamentul neuropatiei (7).

prin urmare, studiul de față a urmărit să evalueze dacă combinația de niacină și statină poate fi utilizată pentru a reduce riscul neuropatiei periferice atribuite statinelor.

date și metode

colectarea datelor

studiul de față a analizat datele de la MedWatch, food and Drug Administration (FDA) informații privind siguranța și programul de raportare AdverseEvent (8,9).MedWatch a fost organizat în 1993 pentru a colecta date cu privire la adverseevents în domeniul asistenței medicale. Un eveniment advers este orice nedoritexperiență asociată cu utilizarea unui produs medical. Sistemul TheMedWatch colectează rapoarte de reacții adverse și probleme de calitate, în primul rând datorită medicamentelor și dispozitivelor medicale, dar și pentru alte produse reglementate de FDA (de exemplu, suplimente alimentare,produse cosmetice, alimente medicale și formule pentru sugari).

MedWatch oferă o selecție între un formular de raportare voluntară, destinat în primul rând profesioniștilor din domeniul sănătății și publicului larg, și un formular obligatoriu de raportare a evenimentelor adverse (AERS), disponibil producătorilor, importatorilor și facilităților de utilizare a produselor medicale care gestionează și stochează produsele medicale. Acest din urmă grup este obligat prin lege să depună formularul obligatoriu imediat după descoperirea unui produsfuncție defectuoasă. Formularele de e-mail tipărite sunt disponibile ca analternativă la sistemul de trimitere online (10).

un raport MedWatch al unui eveniment advers nu stabilește legătura de cauzalitate. Pentru orice raport dat, nu există certitudinecă medicamentul în cauză a provocat reacția. Evenimentul adverspoate fi legat de boala de bază tratată,de un alt medicament administrat concomitent sau de altceva.

datele care pot fi citite automat de la MedWatch, inclusiv rapoartele privind reacțiile adverse la medicamente de la producători, fac parte din Baza de date publică apublic. În studiul de față, instrumentul online OpenVigil2.1 a fost utilizat pentru interogarea bazei de date (11,12).Datele OpenVigil sunt exclusiv de la FDA și MedWatch, nu de la social media (13). Openvigilcalculează raporturile de raportare proporționale (PRR) din rapoartele de reacție adversă la medicamente pentru a determina dacă combinația dintre un medicament și un eveniment advers este legată, utilizând criteriile prezentate în studiu de Evans și colab. (14).A PRR = 2 indică faptul că reacția adversă este de 2 ori mai frecventăla utilizatorii de droguri decât la populația generală. Conformcriteriile prezentate în studiu de Evans și colab. (14), N>3 evenimente adverse, valori Chi-pătrate cu corecție Yates >4 (P=0,05) și PRR >2 indicăcă reacția adversă și medicamentul sunt legate.

datele MedWatch sunt imperfecte, cu sub – andover-raportare, numitor lipsă (adică numărul de doze pentru un medicament), greșit, duplicat și/sau date lipsă în baza de date(11). În consecință, numărul total de rapoarte de evenimente adverse pentru toate medicamentele și/sau ancheta de droguri de la OpenVigil poate varia ușor de la medicament la medicament și pentrudiferite evenimente adverse legate de același medicament. Datele eronate ale MedWatch au prezentat o problemă pe care toate programele de software analitice, cum ar fi OpenVigil, au fost forțate să o confrunte (15).

FDA a emis disclaimers MedWatch: ratele de apariție nu pot fi stabilite cu rapoarte. Numărul de reacții suspectate în sistemul de raportare a evenimentelor Adverse FDA (FAERS) nu trebuie utilizat pentru a determina probabilitatea apariției unui efect deoparte. FDA nu primește rapoarte pentru fiecareeveniment advers sau eroare de medicație care apare cu un produs. Un număr de factori poate determina dacă un eveniment va fi raportat, cum ar fi momentul în care un produs a fost comercializat și publicitatea cu privire la un eveniment. Prin urmare, informațiile din aceste raporturinu pot fi utilizate pentru a estima incidența (ratele de apariție) a acțiunilor raportate. Foarte important, numai datele FAERS nu sunt unindicator al profilului de siguranță al medicamentului (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

analiză statistică

testul Chi-pătrat cu corecție Yates a fost utilizat pentru a determina dacă o reacție adversă și un medicament au fost legate. Testul exact al lui Fisher cu 2 cozi a fost utilizat pentru a evalua diferențele dintre rapoartele de neuropatie între statine singure și statine în combinație cu niacina.

rezultate

datele utilizate pentru evaluarea criteriilor prezentate în studiul realizat de Evans și colab. (14) pentru neuropatie (n >3 evenimente adverse, valoarea testului Chi-pătrat > 4, PRR > 2) sunt prezentate în tabelele I și II numai pentru statine și în tabelul III pentru statine + niacină.OpenVigil a calculat PRR din rapoartele privind reacțiile adverse la medicament pentru a determina dacă combinația dintre medicament și eveniment advers este corelată. Tabelul II indicăasociația cu statină cu neuropatie (da sau nu), determinată de OpenVigil 2.1, precum și solubilitatea statinei.

tabelul I date utilizate pentru evaluarea criteriilor prezentate în studiul efectuat de Evans și colab. (14) pentru neuropatia numai pentru statine.

tabelul II asocierea statinelor cuneuropatie.

tabelul III date utilizate pentru evaluarea criteriilor prezentate în studiul realizat de Evans și colab. (14) pentru neuropatie la pacienții care iau statină + niacină.

majoritatea statinelor singure au fost legate deeuropatie. Asocierea cu neuropatia a fost cea mai pronunțată înstatine lipofile, atorvastatină și fluvastatină. Asocierea a fost mai slabă pentru celelalte statine lipofile, lovastatină și simvastatină, posibil deoarece lovastatina și simvastatina sunt mai puțin puternice decât atorvastatina și fluvastatina. Două statine hidrofile, rosuvastatina și pravastatina, au avut o asociere toneuropatie similară mai slabă decât atorvastatina și fluvastatina, în timp ce pitavastatina nu a raportat neuropatie. Toate celelalte medicamente se referă la toate medicamentele din Baza de date FDA MedWatch. Din cele 291.617 rapoarte de efecte statinside la FDA, 218 au fost de neuropatie, 0,07% (tabelul I).

statinele + niacina nu au legătură cu neuropatia. Atotal de 3 rapoarte de neuropatie au fost depuse la FDA pentru pacienții cu această combinație de medicamente, din 16.270 de rapoarte de efecte secundare ale statinei + niacinei, 0,02% (tabelul III).

diferența raportărilor de neuropatie între statine singure și statine + niacină (0,07% față de 0,02%; tabelul IV) a fost semnificativă (P=0,006,testul exact Fisher pe 2 fețe). MedWatch nu înregistrează doza.

tabelul IV diferențe în raportările de neuropatieîntre utilizarea statinelor în monoterapie și cea a statinelor + niacină.

discuție

reacțiile adverse frecvente legate de statine (dureri de cap,tulburări de stomac, teste anormale ale funcției hepatice și crampe musculare) sunt mai frecvente în statinele lipofile. Statinele hidrofile, în special pitavastatina, par să aibă mai puține efecte secundare musculare decât statinele solubile în lipide (16).

pentru a intra în sistemul nervos și a traversa bariera hematoencefalică, medicamentele trebuie să fie lipofile și cu greutate moleculară mică(17). Dintre statinele analizate în studiul de față, asocierea neuropatiei cu lipofilicitatea a fost notabilă, în special în cazul aatorvastatinei. Pitavastatina, pravastatina și rosuvastatina, allhidrophilic, nu au prezentat nici o asociere sau o asociere mai mică cu neuropatia.

neuropatia periferică este un efect secundar credibil al medicamentelor. Datorită inhibării sintezei colesterolului, statinelepoate modifica funcția și integritatea membranelor celulelor nervoase, încare colesterolul joacă un rol important. Indusă de statinneuropatia poate fi legată de inhibarea HMG Co-a reductazei,enzima care produce mevalonat și, în cele din urmă, colesterolul. În plus, statinele inhibă enzima mitocondrială ubiquinonă (coenzima Q10) care joacă un rol crucial în procesul de respirație mitocondrială care controlează consumul de energie în țesutul muscular nervos și striat (2). Administrarea coenzimei Q10 poate preveni sau diminua deteriorarea neuromusculară cauzată de statine, așa cum s-a demonstrat în cazul altor complicații. Producătorii farmaceutici au fost conștienți de mult timpaceastă posibilitate și Merck & Co., a testat o combinație statină-coenzimeq10 (18).

neuropatia periferică este o complicație rară asociată cu utilizarea statinelor (19). Gaist și colab (1), au raportat că pentru cei cu vârsta de 50 de ani,un caz de neuropatie periferică idiopatică a apărut pentru fiecare2, 200 (95% CI, 880 până la 7.300) persoană-ani de utilizare a statinei. Neuropatia a avut caracteristici electrofiziologice predominant de axonaldegenerare și, de obicei, a prezentat durere, parestezii și Amor; reflexele de întindere musculară au fost absente în jumătate din cazuri.Analiza nu a măsurat severitatea perifericăneuropatie.

Koslik et al (20), au investigat neuropatia și efectele adverse conexe (mușchi, funcții cognitive și oboseală) la un grup de medici pe statine. O vârstă mai înaintată a fost un factor de risc șio doză mai mare a fost asociată cu un risc crescut. Nu toate cazurile au rezolvat simptomele după întreruperea tratamentelor.

asocierea statinelor cu neuropatia continuă să genereze controverse. De exemplu, Studiul Fremantle diabetesstudy a sugerat că statinele pot exercita efecte neuroprotectoare în tulburările neurologice, cum ar fi boala Alzheimer, Boala Parkinson, scleroza multiplă și tumorile cerebrale primare (21,22).în plus față de efectele lor puternice anti-aterosclerotice și cardioprotectoare, studiile clinice și preclinice convingătoare delimitează eficacitatea neuro-protectoare a statinelor în toateaceste tulburări neurologice.

administrarea niacinei este asociată cu un număr de efecte secundare, mâncărime, înroșirea feței și oboseală, în special la doze mai mari, ceea ce face dificilă utilizarea acesteia. Cu toate acestea, doar o mică doză de niacină poate fi necesară pentru a reduce riscul de neuropatie a utilizatorilor de instatină.

asocierea controversată dintre statine și neuropatie se poate datora faptului că studiile anterioare nu au analizat utilizarea niacinei și potențialele efecte neuroprotectoare ale niacinei.O explicație alternativă poate fi că persoanele care pot tolera efectele secundare ale niacinei pot tolera, de asemenea, neuropatia și, prin urmare, nu o raportează.

mai multe rapoarte au declarat că niacina este nolonger utilă pentru gestionarea hiperlipidemiei și ar trebui să fie abandonată (23). Cu toate acestea,având în vedere capacitatea aparentă a niacinei de a reduce riscul de neuropatie, niacina nu ar trebui să fie aruncată încă. Studii ulterioaresunt necesare pentru a determina pe deplin mecanismele niacinei curegard la neuropatie și utilizarea statinei.

mulțumiri

nu se aplică.

finanțare

nu a fost primită nicio finanțare.

disponibilitatea datelor și materialelor

toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat sau sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

contribuțiile autorilor

SL și PHR au contribuit la conceperea, proiectarea,desfășurarea și raportarea lucrării descrise în prezentul studiu și toți sunt responsabili pentru conținutul general ca garanți. Ambii autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

aprobare etică și consimțământ la participare

nu se aplică.

consimțământul pacientului pentru publicare

nu se aplică.

interese concurente

autorii declară că nu au interese concurente.