Kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) stammer fra utvidelsen av klonale og antigen-erfarne modne b-lymfocytter, hvis akkumulering skyldes en dynamisk ubalanse mellom celledød og proliferasjon. DEN førstnevnte er svekket av overuttrykk av det anti-apoptotiske proteinet BCL2 av KLL-celler, og sistnevnte drives hovedsakelig av b-cellereseptoren (BCR), nøkkelmolekylet for å belyse sykdomsfremkallende og utviklingsmekanismer.
Kronisk lymfatisk leukemi er en svært heterogen sykdom både når det gjelder biologisk landskap og klinisk forløp, inkludert intervallet fra diagnose til første progresjon som krever behandling (TIME-to-first-treatment, TTFT), grad og varighet av respons på terapi, total overlevelse (OS), og risiko for transformasjon til et aggressivt lymfom (Richters syndrom). Prognosen FOR KLL-pasienter kan defineres nøyaktig ved å kombinere kliniske og biologiske parametere som inkluderer BCR-egenskaper, cytogenetiske lesjoner, immunfenotypiske markører og genmutasjoner. Noen biomarkører er også nyttige prediktorer for respons på terapi.
Mutasjoner av genene som kodifiserer for immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV) AV BCR representerer en av de mest robuste prognostiske biomarkørene, og var faktisk en av de første som ble identifisert. IGHV-mutasjoner endres aldri over tid, og representerer dermed fingeravtrykk av sykdommen. Tilbake i 1999 ble DET rapportert AT KLL-pasienter med muterte ighv-gener (m-CLL) (dvs. < 98% cut-off AV ighv-identitet til germline-motparten) viser en lengre TTFT og en lengre overlevelse enn KLL med umuterte ighv-gener (U-KLL) (≥98%).1,2 den etterfølgende identifikasjonen i ca 30% AV CLL av stereotype Bcr var enda mer spennende.3,4 Stereotype Bcr (nemlig De med en nesten identisk lengde AV HCDR3-regionen, delte aminosyrer i nøkkelposisjoner og ikke-stokastisk parring av ighv-og lettkjedegener) identifiserer undergrupper definert «undergrupper». Hyppigere HOS U-KLL (40%) enn HOS M-KLL (10%) hos Kaukasiere, viser kll-undergrupper særegne klinikobiologiske assosiasjoner: undergruppe #4, for det meste M-KLL, er assosiert med en ung alder ved diagnose og en lat sykdom; undergruppe #1, U-KLL, til et svært aggressivt klinisk forløp; undergruppe #8, U-KLL, til en høyere risiko for Å utvikle Richters syndrom; undergruppe # 2 til en dårlig prognose uavhengig av prosentandelen av ighv-mutasjoner.5 Selv om IGHV-genbruken og frekvensen AV BCR-undergrupper kan variere på tvers av populasjoner med en annen forekomst AV KLL (Dvs. Kaukasisk vs. Kinesisk), er det interessant at disse klinikkenebiologiske foreninger gjelder for alle etniske grupper.6
i 2015, verdien AV IGHV status i å forutsi utfallet etter chemoimmunotherapy også dukket opp, siden M-CLL pasienter har en betydelig lengre progresjonsfri overlevelse (PFS), spesielt når blottet for dårlig risiko fluorescens in situ hybridisering (FISH) lesjoner.7 derimot ble det klart at IGHV-status ikke påvirker EFFEKTEN AV BTK-inhibitoren ibrutinib.8,9 Det har derfor blitt foreslått at både ighv-status og tp53-slettinger / mutasjoner bør undersøkes på tidspunktet for sykdomsprogresjon for å veilede førstelinjens terapeutiske valg mellom kjemoimmunoterapi og nye midler.10 Gitt de kliniske implikasjonene har EUROPEAN Research Initiative on CLL (ERIC) group gjennomført en internasjonal harmoniseringsprosess på tvers av laboratorier for analyse og rapportering av ighv-og TP53-gener I CLL, og dette har ført til de nylig oppdaterte anbefalingene.11,12
selv om de patogene mekanismene som er operative i KLL, langt fra er fullstendig klarlagt, er onkogen FUNKSJON AV BCR indirekte demonstrert av den høye antileukemiske effekten av kinasehemmere som blokkerer BCR-signalering (dvs.ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). PÅ DEN ene siden, I KLL, i motsetning til andre lymfoproliferative sykdommer, ER BCR i stand til å generere en celle-autonom signalering drevet av samspillet MELLOM HCDR3 av NÆR BCR (BCR-BCR) på celleoverflaten.13 på den annen side er kvaliteten PÅ BCR-signalering heterogen: U-CLL er mer responsive in vitro Til IgM-ligering i form av modulering av genuttrykksprofilen, fremskritt i cellesyklusen og økning i proliferasjon sammenlignet med M-CLL.14 Når DET gjelder en allment akseptert modell, viser U-KLL en svak autonom BCR-BCR-signalering, en lav affinitetsbinding til autoantigener, økt BCR-respons og et aggressivt klinisk forløp, MENS m-KLL-pasienter viser en sterk autonom BCR-BCR-signalering som fører til en anerg tilstand, en lavere proliferativ respons etter BCR-stimulus og et generelt lat forløp.15,16 denne modellen forsoner en felles patogen mekanisme med den biologiske og kliniske heterogeniteten TIL KLL. I tillegg STØTTER BCR stereotyping sannsynligvis rollen som et antigent trykk i valget av leukemisk klon.3-5 blant de ulike faktorene som bidrar til å modulere BCR-responsen, har mikromiljøet absolutt en relevant rolle, siden KLL-cellene i lymfeknudepunktet viser en oppregulering av gener involvert I BCR-signalering og NfKB-aktivering, i avvik fra de sirkulerende KLL-cellene fra samme person.17
selv om mekanismene som driver heterogeniteten TIL kll-genetikk for tiden er ukjente, siden leukemikinetikk og genetisk kompleksitet vanligvis er nært beslektet, ser DET ut TIL AT BCR kan spille en rolle i å opprettholde genetisk stabilitet eller i å skaffe seg genetisk ustabilitet i KLL. FAKTISK viser U-CLL og M-CLL en variabel andel av de forskjellige genetiske lesjonene, så vel som AV BCR-undergruppene; U-CLL er beriket med biomarkører med en ugunstig prognostisk betydning, men ikke utelukkende.
I dagens utgave Av Haematologica, på VEGNE AV ERIC-gruppen, ut av en stor kohort av 2366 kll-tilfeller, baliakas et al.18 fokusert på 1900 stadium A CLLs som ble delt inn i de to VIKTIGSTE cll immunogenetiske undergruppene: U-CLL og M-CLL. Med tanke på hver av dem separat analyserte de den relative vekten av forskjellige prognostiske markører ved å bestemme TTFT.18 disse prognostiske markørene inkluderte: alder, kjønn, CD38, FISKELESJONER, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88 genmutasjoner og DE viktigste BCR-undergruppene #1, #2 og #4.
denne IGHV-baserte prognostiske tilnærmingen antyder at blant stadium A M-CLL, tilfeller med trisomi 12 og stereotyp undergruppe #2 viser en kort TTFT fem og ti år etter diagnose, tilsvarende de med tp53-abnormiteter; innenfor stadium A U-CLL opplever tilfeller med del(11q) og/ELLER SF3B1-mutasjoner EN TTFT så kort som tilfeller med tp53-abnormiteter. Disse markørene er nesten helt gjensidig utelukkende. Gyldigheten av modellen bekreftes også i en ekstern valideringskohort på 649 Binet A CLL. Interessant, mannlig kjønn kommer ut som en determinant av sykdomskurs innen U-CLL, en tilbakevendende observasjon som aldri har blitt virkelig adressert.19
samlet sett viser pasienter i alle stadier, innenfor IGHV M-CLL, den laveste risikokategorien (stadium a/non-TP53 abnormaliteter/+12/undergruppe #2), som representerer 73% av ALLE M-CLL, EN TTFT på henholdsvis 12% og 25% etter fem og ti år. dette betyr at bare 1 av 4 pasienter har behov for behandling etter ti år fra diagnosen. Mellomrisikokategorien (stadium A/TP53-abnormaliteter / +12 / undergruppe #2), som representerer 14% av alle M-CLL, viser EN TTFT på 40% og 55% etter fem og ti år, noe som innebærer at 1 av 2 pasienter fortsatt forblir ubehandlet etter ti år fra diagnose.
på den annen side, innen ighv U-KLL, viser kategorien med svært lav risiko (stadium a/female/non-SF3B1 mutasjon/del11q), som representerer 13% av ALLE U-KLL, EN TTFT på henholdsvis 45% og 65% etter fem og ti år, mye kortere (median TTFT 6,1 år) enn M-KLL-pasienter med lav risiko (median TTFT ikke nådd). U-kll med lav risiko (stadium a/hann/ikke-SF3B1 mutasjon/del11q) og middels risiko (stadium A/SF3B1 mutasjon/del11q), som representerer henholdsvis 19% og 24% av alle u-KLL, viser en MEDIAN TTFT på 3,6 og 2,1 år.
selv om studiens retrospektive karakter og heterogeniteten av behandlingene som administreres, forhindrer forfatterne i å vurdere OS i denne serien, identifiserer disse dataene viktige forskjeller mellom DE to VIKTIGSTE kll immunogenetiske undergruppene og kan bidra til å bygge en ny KLL pasientrisikostratifisering hvor BCR spiller en viktig rolle som kjernen i den prognostiske modellen. For eksempel har trisomi 12, assosiert med en mellomliggende prognose i KLL analysert som helhet, nå en bedre definisjon, som har en skadelig prognostisk innvirkning på TTFT innen M-KLL, men ikke INNENFOR U-KLL. 2 skal identifiseres og rapporteres siden DET har en uavhengig innvirkning på TTFT innen M-CLL.
CLL prognostiske algoritmer foreslått så langt har alltid inkludert ighv status. Men i seks forskjellige scoring systemer (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, Gcllsg, Barcelona-Brno, O-CLL1), utfallet prediksjon mislykkes i en andel som spenner fra 22% til 35% av tidlig fase CLL.20 Spesielt innen lavrisiko CLL er det fortsatt en betydelig andel pasienter som opplever «tidlig» progresjon. En prognostisk algoritme bygget innenfor KATEGORIENE U-CLL og M-CLL IGHV kan overvinne denne begrensningen. Dette har kliniske implikasjoner for pasientrådgivning, oppfølgingsplanlegging og potensiell innmelding i forsøk som utforsker tidlige behandlingsmetoder for stadium A CLL.
det er klart at, i en tid med nye legemidler, verdien av alle algoritmer foreslått så langt i form av prediksjon AV OS må revurderes, siden BCR / BCL2 hemmere har makt til å overvinne den prognostiske virkningen AV ighv mutasjonsstatus. For tiden, foruten tp53 slettinger/mutasjoner, er det tilrådelig å vurdere IGHV gensekvensering hos ALLE KLL-pasienter som krever førstelinjebehandling som en veiledning for å velge mellom konvensjonelle og innovative tilnærminger. I dette henseende ER ERIC-initiativet på ighv-og tp53-harmoniseringsprosjektet og sertifiseringssystemet, med eksterne kvalitetskontroller for akkreditering av laboratoriene som utfører ighv/TP53-analyse, en svært rettidig innsats.