rezumat

inversiunea Pericentrică în cromozomul 1 a fost considerată a provoca infertilitate masculină prin afectarea spermatogenică, indiferent de poziția punctului de întrerupere. Cu toate acestea, purtătorii de inversiune pericentrică în cromozomul 1 au fost raportați cu fertilitate normală și transmitere familială. Aici, raportăm două cazuri de inversiune pericentrică în cromozomul 1. Un caz a fost detectat in utero prin amniocenteză, iar celălalt caz a fost detectat după ce soția transportatorului a suferit două avorturi spontane în termen de 5 ani de la căsătorie. Aici, efectul poziției punctului de întrerupere a inversiunii în cromozomul 1 asupra infertilității masculine este examinat și comparat cu cazurile publicate. Se discută, de asemenea, asocierea dintre punctul de întrerupere al inversiunii pericentrice în cromozomul 1 și spermatogeneza. În general, rezultatele sugerează că poziția punctului de întrerupere merită atenția medicilor în consilierea genetică, deoarece purtătorii de inversiune pot produce descendenți.

1 Introducere

un factor de infertilitate masculină este diagnosticat la 50% dintre cuplurile infertile și afectează aproximativ 4% dintre bărbații din întreaga lume . Anomaliile cromozomiale structurale joacă un rol major în perturbarea infertilității masculine, ducând la infertilitate, avort spontan sau nașterea unui copil malformat . Inversiunile pericentrice sunt aberații cromozomiale structurale cauzate de rotația de 180 de centimi a segmentului cromatinei dintre aceste pauze, care rezultă din două pauze pe ambele părți ale centromerului . Majoritatea persoanelor cu inversiune au un fenotip normal și un potențial normal de fertilitate. Aproximativ 12% din inversiunile pericentrice provoacă infertilitate la bărbați . În unele cazuri, ar fi de așteptat riscuri de reproducere din cauza producerii de gameți dezechilibrați cromozomial în urma evenimentelor meiotice anormale . Cromozomi de inversiune diferiți sau puncte de întrerupere diferite pot duce la rezultate clinice diferite. Prin urmare, consilierea genetică a purtătorilor masculi de inversiune pericentrică în cromozomul 1 rămâne o provocare.

studiile au arătat că inversiunea pericentrică în cromozomul 1 este asociată cu azoospermia . S-a considerat anterior că provoacă infertilitate masculină prin afectarea spermatogenică, indiferent de poziționarea punctului de întrerupere . Odată cu dezvoltarea tehnologiei de secvențiere a genomului, unele gene legate de spermatogeneză au fost găsite în anumite locuri de pe cromozomul 1. Bache și colab. a raportat că cromozomul 1 ar putea adăposti un domeniu a cărui integritate este foarte importantă pentru spermatogeneză. Cu toate acestea, s-a raportat, de asemenea, că purtătorii de inversiune pericentrică în cromozomul 1 au fertilitate normală și transmitere familială. Uneori, diagnosticul afecțiunii poate fi făcut chiar înainte de naștere . Relația dintre inversiunea specifică / punctul de întrerupere în cromozomul 1 și rezultatul clinic necesită clarificări suplimentare.

acest studiu raportează două cazuri masculine de inversiune pericentrică în cromozomul 1 și discută asocierea dintre punctul de întrerupere al inversiunii pericentrice în cromozomul 1 și infertilitatea masculină.

2 Raport de caz

subiecții acestui studiu au fost doi purtători masculi de inversiune pericentrică în cromozomul 1. Aprobarea etică pentru acest studiu a fost obținută de la Comitetul de etică al celui de-al doilea Spital al Universității Jilin. Pacienții și-au dat consimțământul informat pentru publicarea acestor două cazuri.

primul caz este un bărbat de 28 de ani. El a fost supus detectării citogenetice, deoarece anomaliile cromozomiale fetale au fost găsite în timpul diagnosticului prenatal al puilor săi în timpul celui de-al doilea trimestru al soției sale. Cariotipul cromozomului fetal a fost 46, XY, inv(1)(p13q21). Purtătorul de sex masculin avea aspect normal și inteligență. Rezultatul analizei cariotipului cu bandă G a fost 46, XY, inv(1)(p13q21) (figura 1a). Preparatele cromozomiale și analiza cariotipului după bandarea g a cromozomilor metafazici au fost efectuate conform metodelor noastre raportate anterior . Soția transportatorului a suferit o examinare ginecologică completă, fără anomalii detectate și fără antecedente de avort spontan.

Figura 1

cariotipuri anormale care posedă inversiune pericentrică în cromozomul 1. (a) cariotipul primului caz și (b) cariotipul celui de-al doilea caz.

al doilea caz este un bărbat de 31 de ani cu fenotip și inteligență normală. A mers la Clinica de ambulatoriu Andrologie, deoarece soția sa a suferit două avorturi spontane în termen de 5 ani de la căsătorie. Examinarea fizică a evidențiat prezența testiculelor de dimensiuni normale cu vas deferente intacte și organe genitale externe masculine normale. Analiza materialului seminal a arătat că parametrii materialului seminal s-au încadrat în intervalul normal de referință. Rezultatul analizei cariotipului a fost 46, XY, inv(1)(p13q42) (figura 1b). Soția transportatorului a suferit o examinare ginecologică completă și nu au fost detectate anomalii.

o căutare a rapoartelor privind inversiunea pericentrică în cromozomul 1 la bărbații infertili a fost efectuată utilizând PubMed. Cuvintele cheie de căutare utilizate au fost ” cromozomul 1 / inversiunea pericentrică / infertilitatea masculină.”Rapoartele de caz ale inversiunii pericentrice în cromozomul 1 au fost colectate și clasificate. Acestea au inclus cazuri de inversiune pericentrică în cromozomul 1 la bărbații de vârstă reproductivă și au exclus anomaliile cromozomiale în leucemie și alte modificări structurale complexe ale cromozomului. Au fost găsite în total 37 de inversiuni pericentrice în cazurile de cromozom 1. Cariotipul și constatările clinice din analiza literaturii sunt prezentate în tabelul 1. Aceste rezultate arată că 70,3% (26/37) din cazurile prezentate cu tulburare spermatogenică.

3 discuție

anomaliile cromozomiale sunt unul dintre cei mai importanți factori genetici în infertilitatea masculină. Inversiunile pericentrice și paracentrice se găsesc la 0,16% dintre bărbații cu infertilitate . Inversiunile pericentrice au un cromozom care este inversat în orientare față de un cariotip normal, iar segmentul Rotativ conține centromerul. În general, bărbații care poartă aceste inversiuni au un fenotip normal, dar prezintă adesea infertilitate, pierderea recurentă a sarcinii sau un risc crescut ca descendenții lor să aibă o anomalie congenitală . S-a acordat mai multă atenție inversării pericentrice în cromozomul 1, deoarece întreruperea spermatogenezei duce la infertilitate masculină indiferent de poziționarea punctului de întrerupere . Deși mai multe tehnologii, inclusiv Southern blot, hibridizarea fluorescentă in situ și PCR invers, sunt disponibile pentru a detecta segmente țintă specifice pe cromozom, analiza cariotipului rămâne o tehnologie puternică și ieftină pentru practica clinică. În acest studiu, raportăm două cazuri masculine de inversiune pericentrică în cromozomul 1. Într-un caz, concepția a fost normală, iar în celălalt caz, soția transportatorului a suferit mai multe avorturi spontane.

în primul caz, cariotipul purtătorului masculin a fost 46,XY,inv(1)( p13q21). Cromozomul inv (1) (p13q21) al fătului a fost transmis de la purtător. Cromozomul inv (1) (p13q21) este considerat o formă de polimorfism conform Sistemului Internațional pentru nomenclatura citogenetică umană . Polimorfismele cromozomiale nu par să aibă niciun efect funcțional sau fenotipic și sunt considerate în prezent o variantă a unui cariotip normal . Cu toate acestea, relația exactă dintre polimorfismele cromozomiale și tulburările de reproducere este încă controversată. Variantele polimorfe pe cromozomi au fost adesea raportate în infertilitate și avorturi recurente și ar putea juca un rol semnificativ în infertilitate . Polimorfismul heterocromatinei este mai frecvent la bărbații infertili și ar trebui să i se acorde mai multă atenție . Variantele polimorfe pe cromozomi ar putea crește aneuploidiile la gameții și embrionii masculi . Cariotipul și constatările clinice ale inversiunii pericentrice la purtătorii cromozomului 1 raportate în literatura anterioară sunt prezentate în tabelul 1. Raportul unui purtător de sex masculin cu cariotipul inv(1)(p13q21) și oligozoospermia severă este prezentat în tabelul 1 . Acest caz are puncte de întrerupere similare cu cele ale primului caz al acestui studiu, dar fenotipul este diferit. Acest lucru sugerează că rolul variantelor polimorfe cu inv (1) (p13q21) în infertilitatea masculină necesită studii suplimentare.

pentru al doilea caz, cariotipul transportatorului masculin a fost 46,XY,inv(1)(p13q42), iar soția sa a suferit două avorturi spontane în termen de 5 ani de la căsătorie. Avortul spontan este posibil deoarece spermatozoizii cu cromozomi dezechilibrați, produși în meioză, au dus la dezechilibrul cromozomului în embrion și la avortul repetat. Din păcate, celulele villus ale placentei sau țesutului fetal al purtătorului nu au fost testate genetic, astfel încât un diagnostic de cromozom dezechilibrat nu poate fi stabilit. Cele mai frecvente două tipuri de infertilitate la pacienții de sex masculin sunt infertilitatea pregestațională (prezintă parametri anormali ai materialului seminal și partenerii lor nu sunt capabili să conceapă) și infertilitatea gestațională (partenerii sunt capabili să conceapă, dar au avorturi spontane) . Al doilea caz al acestui studiu a prezentat infertilitate gestațională. Cu toate acestea, mulți bărbați au prezentat infertilitate pregestațională (Tabelul 1), iar 70,3% din aceste cazuri au prezentat tulburări spermatogene datorate anomaliilor cromozomului inv(1). S-a raportat că nu există o relație semnificativă între punctele de întrerupere cromozomiale specifice din cromozomul 1 și gradul de insuficiență spermatogenică . Cu toate acestea, literatura recentă indică faptul că anomalia cariotipică inv(1) nu provoacă întotdeauna infertilitate. Mai mulți purtători masculi de inversiuni pericentrice în cromozomul 1 au fost detectați prin amniocenteză (ca în al doilea caz al acestui studiu) sau transmiși prin mai multe generații familiale .

Tabelul 1 arată că fiecare punct de întrerupere al inv(1) poate fi legat de infertilitatea gestațională sau gestațională și majoritatea purtătorilor de sex masculin au prezentat tulburări spermatogene. Mecanismul exact al influenței inversiunii pericentrice asupra spermatogenezei rămâne neclar. O ipoteză este că inversiunile perturbă împerecherea cromozomilor, sinapsele și recombinarea în timpul meiozei . Cu toate acestea, unii cercetători au raportat că eșecul spermatogen nu poate fi legat de rearanjarea autozomului sau a purtătorilor inversați ai perechii XY . A doua ipoteză este că inversiunile determină fragmentarea ADN-ului în spermatozoizii umani și activarea apoptozei . O ipoteză alternativă este legată de interferența funcției genetice specifice la punctul de întrerupere . Prin căutarea OMIM, am găsit 339 de gene exprimate în testicule. Funcția acestor gene în testicul nu este clară. Există șase gene legate de infertilitatea masculină umană raportate în literatură. Tektin 2 (TEKT2) este localizat pe cromozomul 1p34.3 și este exprimat în testicul. Pierderea TEKT2 duce la afectarea motilității spermei . Eșecul spermatogen 21 (spgf21) gena este mapată pe cromozomul 1 la 1p22.1, iar mutația sa duce la spermatozoizi acefalici . Ciclul de diviziune celulară 14A (CDC14A) gena este localizată pe cromozomul 1p21.2, iar mutația sa are ca rezultat un procent ridicat de spermă imotilă cu morfologie anormală . Proteinele bogate în cisteină asociate cu mitocondriile spermatozoizilor (SMCP) și antizima ornitină decarboxilază 3 (OAZ3) genele sunt mapate pe cromozomul 1 la 1q21.3. Primul este important pentru menținerea și stabilizarea structurii semilunare a mitocondriilor spermei . Acesta din urmă începe să se exprime în stadiul incipient al spermatogenezei și se oprește în faza spermatidă târzie . CATSPERE (canalul cationic, subunitatea auxiliară asociată spermei, gena epsilon, localizată pe cromozomul 1q44) este implicată în motilitatea hiperactivată a spermatozoizilor și fertilitatea masculină . Aceste gene pot fi gene candidate pentru infertilitate la purtătorii masculi ai cromozomului inv(1).

interesant, o altă preocupare este că bărbații infertili cu cromozomi de inversiune moșteniți de la mamele lor prezintă azoospermie, dar mama purtătorului nu are niciun indiciu de subfertilitate . Astfel, aceste inversiuni par să compromită fertilitatea masculină, dar nu feminină, iar mecanismul care stă la baza acestei diferențe merită un studiu suplimentar. Cea mai frecventă rearanjare în rândul bărbaților infertili a fost inv(1), iar dintre aceștia, inversiunile pericentrice au fost cele mai frecvente . Pentru a explora modelele sale de corelație genotip–fenotip, este necesar să se înregistreze cu precizie parametrii seminali, endocrini și histologici.

4 concluzie

în concluzie, acest studiu a raportat doi purtători masculi cu inversiune pericentrică în cromozomul 1. Acești purtători de inversiune au posibilitatea de a produce descendenți sănătoși. Punctul de întrerupere trebuie evaluat de către medici în consilierea genetică. Relația dintre punctul de întrerupere în cromozomul 1 și infertilitatea masculină merită un studiu suplimentar.

Ilacqua a, Izzo G, EMERENZIANI GP și colab. Stilul de viață și fertilitatea: influența stresului și a calității vieții asupra fertilității masculine. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16:115. Căutare în Google Scholar

Barcelonacift_m, Mata A, Bassas L, și colab. MicroARN-urile exozomale din plasma seminală sunt markeri ai originii azoospermiei și pot prezice prezența spermei în țesutul testicular. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Căutare în Google Scholar

Zhang H, Wang R, Yu Y, și colab. Translocații non-Robertsoniene care implică cromozomii 13, 14 sau 15 în infertilitatea masculină: 28 de cazuri și o revizuire a literaturii. Medicină. 2019; 98:e14730. Căutare în Google Scholar

Balasar, Zamani AG, Balasar M, și colab. Infertilitatea masculină asociată cu inversarea pericentrică de novo a cromozomului 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Căutați în Google Scholar

Guttenbach M, Engel W, Schmid M. analiza anomaliilor cromozomiale structurale și numerice în sperma bărbaților normali și a purtătorilor de aberații cromozomiale constituționale. O recenzie. Hum Genet. 1997;100:1–21. Căutați în Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M și colab. Inversarea pericentrică familială a cromozomului 1 (p34q23) și infertilitatea masculină cu stop spermatogen specific stadiului. J Med Genet. 1994;31:573–5. Căutare în Google Scholar

T al. Inversarea pericentrică a cromozomului 1 la un om azoospermic. J Med Genet. 1982;19:303–5. Căutați în Google Scholar

Chandley AC, McBeath s, speed RM și colab. Inversarea pericentrică în cromozomul uman 1 și riscul de sterilitate masculină. J Med Genet. 1987;24:325–34. Căutare în Google Scholar

Bache I, Assche EV, Cingoz S, și colab. Un exces de puncte de întrerupere a cromozomului 1 în infertilitatea masculină. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Căutați în Google Scholar

Honeywell c, Argiropoulos B, Douglas S și colab. Distorsiunea transmisiei aparente a unui cromozom pericentric o inversiune într-un pedigree mare de mai multe generații. Am J Med Genet A. 2012; 158: 1262-8. Căutați în Google Scholar

Uehara s, Takabayashi T, Takeyama Y și colab. Inversiunea pericentrică familială detectată întâmplător la diagnosticul prenatal. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Căutare în Google Scholar

Zhang m, Fan HT, Zheng HS, și colab. Caracteristicile clinice ale bărbaților cu sindrom Klinefelter non-mozaic în nord-estul Chinei: implicații pentru consilierea genetică. Genet Mol Res. 2015; 14: 10897-904. Căutare în Google Scholar

Perrin a, Nguyen MH, Bujan L, și colab. Fragmentarea ADN-ului este mai mare în spermatozoizii cu conținut dezechilibrat cromozomial la bărbații cu o rearanjare cromozomială structurală. Andrologie. 2013;1:632–8. Căutare în Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Investigații microscopice electronice ale complexelor sinaptonemale într-un purtător masculin uman infertil al unei inversiuni pericentrice inv(1)(p32q42). Formarea regulată a buclei, dar sinapsele defecte, inclusiv un posibil efect interchromozomal. Hum Genet. 1987;76:81–9. Căutați în Google Scholar

Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: un sistem internațional pentru nomenclatura citogenetică umană. Basel, Elveția: Karger AG; 2013. Căutați în Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Variantele polimorfe pe cromozomi joacă probabil un rol semnificativ în infertilitate. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Căutare în Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Există o posibilă corelație între variantele cromozomiale și spermatogeneza? Int J Urol. 2005;12:984–9. Căutare în Google Scholar

Morales R, lled B, Ortiz JA și colab. Variantele polimorfe cromozomiale cresc aneuploidiile la gameții și embrionii masculi. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Căutare în Google Scholar

dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, și colab. Anomalii cromozomiale la bărbații infertili azoospermici și non-azoospermici: numerele necesare pentru a fi analizate pentru a preveni rezultatele adverse ale sarcinii. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Căutare în Google Scholar

Li D, Zhang H, Wang R, și colab. Anomalii cromozomiale la bărbații cu infertilitate pregestațională și gestațională în nord-estul Chinei. J Assist Reprod Genet. 2012;29:829–36. Căutați în Google Scholar

Daniel a, Hook EB, Wulf G. riscurile descendenței dezechilibrate la amniocenteză la purtătorii rearanjamentelor cromozomiale: date din laboratoarele din Statele Unite și Canada. Sunt J Med Genet. 1989;33:14–53. Căutați în Google Scholar

Gabriel-Robez O, Ratomponirina C, Rumpler Y și colab. Sinapsis și ajustare sinaptică într-un heterozigot masculin uman infertil pentru o inversiune pericentrică în cromozomul 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Căutare în Google Scholar

Wolkowicz MJ, Naaby-Hansen S, Gamble Ar, și colab. Tektin B1 demonstrează localizarea flagelară în sperma umană. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Căutare în Google Scholar

Li L, Sha Y, Wang X, și colab. Secvențierea întregului exom a identificat o mutație homozigotă BRDT la un pacient cu spermatozoizi acefalici. Oncotarget. 2017;8:19914–22. Căutați în Google Scholar

Imtiaz a, Belyantseva IA, Beirl AJ și colab. CDC14A fosfataza este esențială pentru auzul și fertilitatea masculină la șoarece și la om. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Căutare în Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-G Inkttges E, și colab. Astenozoospermia la șoareci cu ștergerea țintită a genei proteinei bogate în cisteină (Smcp) asociată cu mitocondriile spermei. Mol Cell Biol. 2002;22:3046–52. Căutați în Google Scholar

Ivanov IP, Rohrwasser A, Terreros DA și colab. Descoperirea unui antizim ornitin decarboxilază specific stadiului spermatogenezei: antizim 3. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii. 2000;97:4808–13. Căutare în Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, și colab. CatSperz reglează continuitatea structurală a domeniilor de semnalizare Ca2+ a spermei și este necesară pentru fertilitatea normală. Elife. 2017; 6:e23082. Căutare în Google Scholar

Luo y, Xu C, Sun Y, și colab. Diferite modele de segregare la cinci purtători datorită unei inversiuni pericentrice a cromozomului 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Căutare în Google Scholar

Morel F, Laudier B, gu Otrivtrif F, și colab. Analiza segregării meiotice în spermatozoizi a purtătorilor de inversiune pericentrică utilizând hibridizarea fluorescentă in situ. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Căutați în Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H și colab. Inversiunile pericentrice și paracentrice familiale ale cromozomului 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Căutare în Google Scholar

Zhang m, Fan HT, Zhang QS, și colab. Screening Genetic și evaluare pentru anomalii cromozomiale ale bărbaților infertili din provincia Jilin, China. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Căutare în Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. rearanjamente cromozomiale structurale în cuplurile cu pierderi fetale recurente. EUR J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Căutați în Google Scholar

Antonelli a, Gandini L, Petrinelli P și colab. Modificări cromozomiale și infertilitate masculină. J Endocrinol Invest. 2000;23:677–83. Căutare în Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, și colab. Formarea buclei și ajustarea sinaptică la un heterozigot masculin uman pentru două inversiuni pericentrice. Cromozom. 1986;93:313–20. Căutați în Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lowry RB și colab. Analiza complementelor cromozomilor spermatozoizi de la un om heterozigot pentru o inversiune pericentrică a cromozomului 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Căutați în Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. anomalie cromozomială la bărbații cu spermatogeneză afectată. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Căutați în Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M și colab. Pacienții cu infertilitate cu inversiuni cromozomiale nu sunt susceptibili la un efect inter-cromozomial. J Assist Reprod Genet. 2019;36:509–16. Căutare în Google Scholar

Kirkpatrick G, Chow V, Ma S. recombinarea meiotică, sinapsis, inactivarea meiotică și aneuploidia spermei într-un purtător de inversiune a cromozomului 1. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Căutați în Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO și colab. Studii cromozomiale pe 500 de cupluri cu două sau mai multe avorturi. Obstetret Gynecol. 1985;65:375–8. Căutare în Google Scholar

Gada Saxena s, Desai K, Shewale L, și colab. Aberații cromozomiale în 2000 cupluri de etnie indiană cu insuficiență reproductivă. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Căutați în Google Scholar

Giraldo A, Silva e, Marticinctoz I, și colab. Inversarea pericentrică a cromozomului 1 în trei frați sterili. Hum Genet. 1981;58:226–7. Căutare în Google Scholar