preparate stimulante de a doua generație, cu acțiune rapidă, de lungă durată
progresele recente în formularea medicamentelor stimulante au dus acum la dezvoltarea de agenți cu debut rapid de acțiune și o durată lungă de efect. În prezent, sunt disponibili 4 compuși stimulanți cu acțiune rapidă, de lungă durată: 3 dintre acestea conțin metilfenidat (Concerta, Metadate CD și Ritalin-LA), iar 1 (Adderall XR) este compus din săruri mixte ale unei amfetamine cu o singură entitate. Toate aceste preparate pot fi utilizate ca tratament inițial, eliminând necesitatea utilizării unui stimulent cu eliberare imediată urmat de conversia la o altă formulare. Doi dintre acești agenți, Metadate CD și Ritalin-LA, sunt formulați pentru a controla simptomele ADHD timp de 6-8 ore. În schimb, Adderall XR și Concerta au fost concepute pentru a fi eficiente peste 10-12 ore. Astfel, durata totală a efectului terapeutic reprezintă o distincție importantă între acești agenți.
Concerta
primul medicament stimulant de a doua generație care a devenit disponibil pentru utilizare clinică,
Concerta
are o durată de efect de aproximativ 12 ore. Acesta a fost special conceput pentru a înlocui metilfenidatul cu eliberare imediată administrat de 3 ori pe zi. Acest agent are un sistem de eliberare a medicamentului cu eliberare osmotică, temporizată, care furnizează o proporție din doză imediat după ingestie, oferind un debut rapid de acțiune urmat de administrarea continuă a medicamentului pe parcursul a 12 ore. Profilul farmacocinetic al
Concerta
denumit „doză crescătoare” a fost conceput special pentru a evita toleranța acută, care se crede a fi cauza diminuării eficacității preparatelor de metilfenidat cu acțiune intermediară în comparație cu formulările cu eliberare imediată.
profilul farmacocinetic al Concerta 18 mg o dată pe zi a fost comparat cu cel al metilfenidatului cu eliberare imediată 5 mg de 3 ori pe zi și al metilfenidatului cu eliberare susținută 20 mg o dată pe zi într-un studiu la 36 de adulți. Metilfenidatul cu eliberare imediată a demonstrat fluctuații ale vârfurilor și jgheaburilor asociate cu administrarea de 3 ori pe zi, în timp ce formularea cu eliberare susținută a dus la o creștere rapidă a concentrației de metilfenidat cu un vârf la aproximativ 4 ore, urmată de o scădere rapidă. Se crede că creșterea rapidă a concentrației plasmatice a metilfenidatului poate fi asociată cu toleranța acută, în timp ce scăderea rapidă ulterioară a concentrațiilor plasmatice poate reprezenta beneficiul terapeutic redus al formulării metilfenidatului cu eliberare susținută de prima generație, comparativ cu administrarea de 3 ori pe zi. În schimb, după administrarea orală a dozelor de Concerta 18 mg, concentrațiile plasmatice medii de metilfenidat au crescut rapid în primele 2 ore, urmate de o creștere mai lentă în următoarele 3-4 ore, urmată de o scădere treptată după aceea. Concentrațiile maxime au fost atinse la 6-8 ore și au scăzut treptat până la valoarea inițială cu 24 de ore (Figura 1). Acest profil farmacocinetic, cu concentrații maxime mai mici decât formulele cu eliberare imediată sau cu eliberare susținută de 3 ori pe zi, elimină fluctuațiile mari asociate cu aceste preparate mai vechi, asigurând un control clinic continuu fără „vârfurile și văile” bine cunoscute ale formulării cu eliberare imediată. Studii recente au indicat faptul că prezența alimentelor nu afectează absorbția Concerta.
Figura 1.
Media concentrațiilor plasmatice de metilfenidat (ZS) (ZS) după Concerta 18 mg pe zi (
), metilfenidat cu eliberare imediată 5 mg de 3 ori pe zi (
) și metilfenidat cu eliberare susținută 20 mg pe zi (
). Retipărit cu permisiunea lui J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
două studii randomizate, controlate cu placebo, au demonstrat că Concerta o dată pe zi oferă un tratament sigur și eficient pentru copiii cu ADHD-echivalent cu cel al metilfenidatului cu eliberare imediată de 3 ori pe zi. În cele mai mari dintre aceste studii, 282 de copii au fost randomizați pentru a primi Concerta, metilfenidat cu eliberare imediată de 3 ori pe zi sau placebo timp de 28 de zile. Au fost evaluate trei niveluri de dozare: 18 mg Concerta zilnic/5 mg metilfenidat cu eliberare imediată de 3 ori pe zi; 36 mg Concerta zilnic/10 mg metilfenidat cu eliberare imediată de 3 ori pe zi; și 54 mg Concerta zilnic/15 mg metilfenidat cu eliberare imediată de 3 ori pe zi. Rezultatele în mai multe domenii au fost evaluate, măsura principală fiind scorul subscalei Iowa Conners i/O a profesorului. Ambele preparate medicamentoase au fost superioare placebo și echivalente între ele în reducerea simptomelor ADHD de bază. Procente similare de pacienți cărora li s-au administrat cele 2 preparate medicamentoase active au raportat evenimente adverse, toate fiind ușoare.
al doilea studiu a comparat eficacitatea Concerta cu cea a metilfenidatului cu eliberare imediată într-un studiu încrucișat randomizat, orb, controlat cu placebo, la 68 de copii. Au fost testate aceleași niveluri de dozare ca în studiul mai mare, iar pacienții din studiu au primit medicamentul respectiv timp de 7 zile. Pe baza modificărilor simptomelor ADHD, a comportamentului social și a performanței academice, ambele medicamente de studiu au fost statistic superioare placebo, dar echivalente între ele. Efectele benefice ale Concerta au fost susținute pe o perioadă de 12 ore; efectele secundare pentru cele 2 preparate de metilfenidat au fost similare. Rezultatele acestor 2 studii clinice au demonstrat că Concerta este echivalentă cu metilfenidatul de 3 ori pe zi în ceea ce privește siguranța și eficacitatea, dar cu avantajul administrării o dată pe zi.
Metadate CD
Metadate
CD a fost al doilea preparat cu eliberare prelungită care a fost aprobat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA). Capsulele sale de 20 mg conțin un amestec de granule de metilfenidat cu eliberare imediată și cu eliberare prelungită într-un raport de 30:70. Profilul farmacocinetic indică o eliberare rapidă, precoce, după administrarea orală, cu un vârf la aproximativ 1,5 ore, urmat de un al doilea vârf la aproximativ 4,5 ore. Spre deosebire de
Concerta
,
metadate
CD a fost conceput pentru a înlocui metilfenidatul cu eliberare imediată de două ori pe zi. Farmacocinetica acestui preparat sugerează că este de așteptat ca beneficiul clinic să se extindă pe o perioadă de aproximativ 6-8 ore, acoperind ziua școlară.
în comparație cu
cu Concerta
,
metadate
CD produce o expunere mai mare la metilfenidat și concentrații plasmatice mai mari în primele 6 ore, urmată de o scădere mai rapidă, în concordanță cu durata preconizată a acțiunii de până la 8 ore.
siguranța și eficacitatea metadate CD au fost stabilite într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, controlat cu placebo, la 321 de copii cu ADHD. Pacienții au primit 3 săptămâni de tratament constând în 20 mg pe zi, după care doza a fost crescută săptămânal până la maximum 60 mg, în funcție de răspunsul pacientului. Pacienții au fost evaluați dimineața și după-amiaza în 3 zile din fiecare săptămână de tratament, folosind versiunea profesorului a scalei globale a indicelui Conners. Pacienții tratați cu metadate CD au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor simptomelor în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Scorurile din evaluări la ambele perioade de timp au fost superioare în grupul de medicamente active față de cele ale pacienților care au primit placebo. În acest studiu, 2 (1%) pacienți tratați cu CD Metadate, comparativ cu niciunul din grupul placebo, au întrerupt medicația studiului din cauza unui eveniment advers. Datele cumulate din acest studiu și din alte 2 studii clinice au indicat faptul că incidența evenimentelor adverse a fost scăzută. Durerea de cap, durerile de stomac, pierderea poftei de mâncare și insomnia s-au dovedit a apărea mai frecvent cu metadate CD decât cu placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, cea mai recentă adăugare la grupul de medicamente stimulante de lungă durată, a primit aprobarea FDA la începutul anului 2002. La fel ca
Metadate
CD, fiecare capsulă conține un amestec de margele, dintre care 50% sunt concepute pentru a elibera imediat metilfenidatul, restul de 50% oferind o a doua eliberare întârziată a medicamentului activ. În consecință,
Ritalin-LA
produce un profil de timp al concentrației plasmatice bimodale — primul vârf apare după 1-3 ore, iar al doilea vârf este atins la aproximativ 6 ore după administrare; concentrația plasmatică scade treptat după aceea. La fel ca
Metadate
CD,
Ritalin-LA
a fost conceput pentru a înlocui metilfenidatul cu eliberare imediată de două ori pe zi. Prin urmare, ameliorarea simptomelor ADHD ar fi de așteptat să fie susținută pe tot parcursul școlii sau al zilei de lucru, dar nu în orele de seară.
siguranța și eficacitatea Ritalin-LA au fost stabilite într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, la 124 de copii cu ADHD. Pacienții au primit o singură doză de Ritalin-LA (10-40 mg/zi) sau placebo timp de 2 săptămâni. Scorurile simptomelor, așa cum au fost evaluate de profesorii de școală ai pacienților folosind Scala Conners ADHD/DSM-IV Pentru profesori, au fost semnificativ îmbunătățite față de valoarea inițială în ultima săptămână de tratament în comparație cu pacienții tratați cu placebo. În timpul creșterii treptate a dozei înainte de inițierea studiului, 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Ritalin-LA au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, incluzând cefalee, insomnie, detresă abdominală superioară, scăderea apetitului alimentar și anorexie. În studiul în sine, evenimentele adverse la pacienții tratați cu Ritalin-LA au constat în anorexie și insomnie, fiecare dintre acestea apărând la 2 pacienți, iar 1 pacient suplimentar tratat cu Ritalin-LA a întrerupt medicația studiului din cauza unui eveniment advers.
Adderall XR
Adderall
XR, care a fost aprobat de FDA pentru utilizare în 2002, conține un amestec de săruri sulfat neutre de D-amfetamină și amfetamină, izomerul D al zaharatului de amfetamină și D, L-amfetamină aspartat monohidrat.
Adderall
capsulele XR conțin un 50:Raportul 50 de 2 tipuri de margele care conțin medicamente, unul Un șirag de mărgele cu eliberare imediată conceput pentru debutul rapid al răspunsului (similar cu forma cu eliberare imediată a acestui produs), iar al doilea oferind eliberare întârziată la 4-6 ore după administrarea orală.
formularea o dată pe zi are un profil farmacocinetic similar cu cel observat la administrarea de două ori pe zi a Adderall
cu eliberare imediată
un studiu publicat recent a examinat eficacitatea și siguranța Adderall XR la 584 de copii cu ADHD. Pacienții din studiu au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie o doză o dată pe zi de Adderall XR 10 mg, 20 mg sau 30 mg timp de 3 săptămâni. S-a constatat o îmbunătățire semnificativă în toate grupurile de tratament activ prin analiza intenției de tratament a evaluărilor atât de către profesori, cât și de către părinți, comparativ cu tratamentul placebo. Scorurile pentru Scala Conners Global Index pentru profesori și scala Conners Global Index pentru părinți au fost semnificativ îmbunătățite în comparație cu placebo atunci când au fost măsurate dimineața, după-amiaza și după-amiaza târziu, indicând faptul că beneficiile au fost susținute în majoritatea orelor de veghe ale pacienților. Măsurile globale de eficacitate au demonstrat, de asemenea, că medicamentul activ din studiu a fost superior placebo, iar răspunsurile au fost legate de doză. Incidența evenimentelor adverse a fost scăzută și similară atât pentru grupurile de tratament activ, cât și pentru placebo.