Cardizem la

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

se crede că efectele terapeutice ale diltiazemului sunt legate de capacitatea sa de a inhiba influxul celular de ioni de calciu în timpuldepolarizarea membranei musculare netede cardiace și vasculare.

hipertensiune

diltiazemul își produce efectul antihipertensiv în principal prin relaxarea musculaturii netede vasculare și scăderea rezultată a rezistenței vasculare periferice. Amploarea reducerii tensiunii arteriale este legată de gradul de hipertensiune arterială; astfel, persoanele hipertensive prezintă un efect antihipertensiv, în timp ce există doar o scădere modestă a tensiunii arteriale la normotensivi.

Angina

s-a demonstrat că diltiazemul produce creșteri ale toleranței la efort, probabil datorită capacității sale de a reduce cererea miocardică de oxigen. Acest lucru se realizează prin reducerea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sistemice la sarcini de lucru submaximale și maxime. Diltiazemul s-a dovedit a fi un dilatator puternic al arterelor coronare, atât epicardice, cât și subendocardice. Spasmul arterei coronare induse spontan și de ergonovină este inhibat de diltiazem.

la modelele animale, diltiazemul interferează cu curentul lent (depolarizant) din țesutul excitabil. Diltiazemul cauzeazăexcitație-contracție decuplare în diferite miocardice. Diltiazem producerelaxarea mușchiului neted vascular coronarian și dilatarea atât a arterelor coronare mari, cât și a celor mici, la niveluri de medicament care provoacă un efect inotropic negativ redus sau deloc. Creșterile rezultate ale fluxului sanguin coronarian (epicardicși subendocardic) apar în modelele ischemice și nonischemice și sunt însoțite de scăderi dependente de doză ale tensiunii arteriale sistemice și scăderi ale rezistenței periferice.

farmacodinamică

ca și alți antagoniști ai canalelor de calciu, diltiazemul scadeconducerea sinoatrială și atrioventriculară în țesuturile izolate și are un efect inotrop anegativ în preparatele izolate. La animalul intact, prelungirea intervalului AH poate fi observată la doze mai mari.

la om, diltiazemul previne spasmul spontan al arterei coronare provocate de gonovină. Determină o scădere a rezistenței vasculare periferice și o scădere modestă a tensiunii arteriale la persoanele normotensive și, în studiile de toleranță la efort la pacienții cu boală cardiacă ischemicăboală, reduce ritmul cardiac-produs de tensiune arterială pentru orice sarcină de lucru dată.Studiile până în prezent, în special la pacienții cu funcție ventriculară bună, nu au fostau evidențiat dovezi ale unui efect inotrop negativ; debitul cardiac, fracția de ejecție și presiunea diastolică finală a ventriculului stâng nu au fost afectate.Astfel de date nu au o valoare predictivă în ceea ce privește efectele la pacienții cufuncția ventriculară slabă, iar insuficiența cardiacă crescută a fost raportată la pacienții cu insuficiență preexistentă a funcției ventriculare. Există la fel încăcâteva date privind interacțiunea dintre diltiazem și beta-blocante la pacienții cufuncția ventriculară slabă. Ritmul cardiac în repaus este de obicei ușor redus dediltiazem. Diltiazem scade rezistența vasculară, crește debitul cardiac (prin creșterea volumului de accident vascular cerebral), și produce o ușoară scădere sau nici o modificare înfrecvența cardiacă.

în timpul exercițiilor dinamice, creșterea presiunii diastolicesunt inhibate, în timp ce presiunea sistolică maximă realizabilă este de obicei redusă.Terapia cronică cu diltiazem nu produce nicio modificare sau o creștere a plasmacatecolaminelor. Nu s-a observat o activitate crescută a axelor renină-angiotensină-aldosteron. Diltiazemul reduce efectele renale și periferice aleangiotensinei II. modelele animale hipertensive răspund la diltiazem cu reduceriîn tensiunea arterială și creșterea producției urinare și a natriurezei fără o modificareîn raportul urinar sodiu/potasiu.

clorhidratul de diltiazem intravenos 20 mg prelungește timpul de conducere Ah și perioadele refractare funcționale și eficiente ale nodului AV cu aproximativ 20%. Într-un studiu care a implicat doze orale unice de diltiazemhidroclorură de 300 mg la șase voluntari normali, Prprolongația maximă medie a fost de 14%, Fără cazuri mai mari decât blocul AV de gradul I.Diltiazem prelungirea asociată a intervalului AH nu este mai pronunțată înpacienții cu bloc cardiac de gradul întâi. La pacienții cu sindrom sinusal bolnav,diltiazemul prelungește semnificativ lungimea ciclului sinusal (până la 50% în unele cazuri).

administrarea orală cronică de topacienți clorhidrați de diltiazem în doze de până la 540 mg/zi a dus la creșteri mici ale valorii imprimantei și, ocazional, produce o prelungire anormală .

farmacocinetica

diltiazemul este bine absorbit din tractul gastro-intestinal și este supus unui efect extensiv de primă trecere, oferind o disponibilitate absolută (comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%.Diltiazemul suferă un metabolism extins în care doar 2% până la 4% dinmedicamentul nemodificat apare în urină. Medicamente care induc sau inhibă hepaticeenzimele microzomale pot modifica dispoziția diltiazemului.

măsurarea radioactivității totale după administrarea scurtă de Ivadministrare la voluntari sănătoși sugerează prezența altor metaboliți neidentificați, care ating concentrații mai mari decât cele ale diltiazemului și sunt eliminați mai lent; timpul de înjumătățire al radioactivității totale este de aproximativ 20 de ore, comparativ cu 2 până la 5 ore pentru diltiazem.

studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice arată că diltiazemul se leagă între 70% și 80% de proteinele plasmatice. Studiile Competitive de legare a ligandului in vitro au arătat, de asemenea, că legarea clorhidratului de diltiazem nu este modificată de concentrațiile terapeutice de digoxină, hidroclorotiazidă,fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare după administrarea unui singur medicament sau a mai multor medicamente este de aproximativ 3,0 până la 4,5 ore. Desacetildiltiazemul este, de asemenea, prezent în plasmă la niveluri de 10% până la 20% din medicamentul parentdrog și este de 25% până la 50% la fel de puternic ca un vasodilatator coronarian ca diltiazemul.Concentrațiile plasmatice minime terapeutice ale diltiazemului par a fi cuprinse între 50 și 200 ng/mL. Există o abatere de la liniaritate atunci când concentrațiile dozei sunt crescute; timpul de înjumătățire plasmatică este ușor crescut odată cu doza. Un studiu care a comparat pacienții cu funcție hepatică normală cu pacienții cu ciroză a constatat o creștere a timpului de înjumătățire plasmatică și o creștere de 69% a biodisponibilității la pacienții afectați hepatic. Un singur studiu efectuat la nouă pacienți cu insuficiență renală severă nu a evidențiat nicio diferență în Profilul farmacocinetic al diltiazemului comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

CARDIZEM la comprimate. O singură doză de 360 mg decardizem LA are ca rezultat niveluri plasmatice detectabile în decurs de 3 până la 4 ore și niveluri de vârf ale plasmei între 11 și 18 ore; Absorbția are loc pe parcursul intervalului de dozare. Timpul de înjumătățire aparent prin eliminare pentru CARDIZEM la comprimate după administrarea unei doze unice sau multiple este de 6 până la 9 ore. Când comprimatele CARDIZEM LA au fost administrate cu un mic dejun bogat în grăsimi, vârful diltiazem și expunerea sistemică nu au fost afectate, indicând faptul că comprimatul poate fi administrat fără a ține cont de alimente. Pe măsură ce doza de CARDIZEM la comprimate este crescută de la120 la 240 mg, suprafața sub curbă crește 2.De 5 ori.

interacțiuni medicamentoase

impactul diltiazemului asupra altor medicamente administrate concomitent

anestezice: depresia contractilității cardiace, conductivității și automatității, precum și dilatarea vasculară asociată cu anestezicele pot fi potențate de blocanții canalelor de calciu.Atunci când se utilizează concomitent, anestezicele și blocantele de calciu trebuie titratecu atenție.

benzodiazepine: studiile au arătat că diltiazemul a crescut ASC a midazolamului și triazolamului de 3 până la 4 ori și Cmax de 2 ori, comparativ cu placebo. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al midazolamului și al triazolamului a crescut, de asemenea (de 1,5-până la 2,5 ori) în timpul administrării concomitente cu diltiazem. Aceste efecte farmacocinetice observate în timpul administrării concomitente de diltiazem pot duce la creșterea efectelor clinice (de exemplu, sedare prelungită) ale ambelormidazolamului și triazolamului.

Beta-blocante: Studiile interne controlate și necontrolate sugerează că utilizarea concomitentă de diltiazem și beta-blocante este de obicei bine tolerată, dar datele disponibile nu sunt suficiente pentru a prezice efectele tratamentului concomitent la pacienții cu disfuncție ventriculară stângăsau anomalii de conducere cardiacă.

administrarea diltiazemului concomitent cupranololul la cinci voluntari normali a determinat creșterea nivelului de propranolol la toți subiecții, iar biodisponibilitatea propranololului a crescut cu aproximativ50%. In vitro, propranololul pare să fie deplasat de la locurile sale de legare de către diltiazem. Dacă terapia asociată este inițiată sau întreruptă în asociere cupropranolol, poate fi necesară o ajustare a dozei de propranolol .

buspironă: la nouă subiecți sănătoși, diltiazemul a crescut semnificativ ASC medie a buspironei de 5,5 ori și Cmax de 4,1 ori comparativ cu placebo. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și Tmax al buspironei nu au fost afectate în mod semnificativ de diltiazem. Efecte îmbunătățite și toxicitate crescută a buspironei pot fi posibile în timpul administrării concomitente cu diltiazem. Ajustările ulterioare ale dozelor pot fi necesare în timpul administrării concomitente și trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică.

carbamazepină: s-a raportat că administrarea concomitentă de diltiazem cu carbamazepină determină creșterea nivelului seric al carbamazepinei (creștere de 40% până la 72%), determinând toxicitate în unele cazuri.

clonidină: bradicardia sinusală care a dus la inospitalizare și inserarea stimulatorului cardiac a fost raportată în asociere cu utilizarea clonidinei concomitent cu diltiazemul. Monitorizați frecvența cardiacă înpacienții care primesc concomitent diltiazem și clonidină.

ciclosporină: în timpul studiilor care au implicat pacienți cu transplant renal și cardiac, a fost observată o interacțiune farmacocinetică între diltiazem și ciclosporină. La pacienții cu transplant renal și cardiac, a fost necesară o reducere a dozei de ciclosporină cuprinsă între 15% și 48% pentru menținerea concentrațiilor minime de ciclosporină similare cu cele observate înainte de adăugarea de diltiazem. Dacă aceste medicamente trebuie administrate concomitent, concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate, în special atunci când tratamentul cu siltiazem este inițiat, ajustat sau întrerupt. Efectul ciclosporinei asupra concentrațiilor plasmatice ale diltiazemului nu a fost evaluat.

Digitalis: administrarea diltiazemului cu digoxină la 24 de subiecți sănătoși de sex masculin a crescut concentrațiile plasmatice de digoxină cu aproximativ 20%. Un alt investigator nu a constatat o creștere a nivelului de digoxină la12 pacienți cu boală coronariană. Monitorizați nivelurile de digoxină atunci cândinițiați, ajustați și întrerupeți terapia cu diltiazem pentru a evita posibila supra-sau sub-digitalizare .

chinidină: Diltiazemul crește ASC (0-centict)de chinidină cu 51%, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare cu 36% și scade scăderea oralăclearance-ului cu 33%. Monitorizați efectele adverse ale chinidinei și ajustați dozaajustat.

statine: s-a demonstrat că diltiazemul crește semnificativ ASC a unor statine. Riscul de miopatie și rabdomioliză cu statine metabolizate de CYP3A4 poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a diltiazemului. Atunci când este posibil, utilizați o statină metabolizată non-CYP3A4 împreună cu diltiazem; în caz contrar, trebuie avută în vedere ajustarea dozei atât pentru diltiazem, cât și pentru statină, împreună cu monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor oricăror evenimente adverse legate de statine.

într-un studiu încrucișat la voluntari sănătoși (N=10),administrarea concomitentă a unei doze unice de 20 mg simvastatină la sfârșitul unui regimimen de 14 zile cu diltiazem SR de 120 mg de două ori pe zi a dus la o creștere de 5 ori a ASC a mijloculuisimvastatinei comparativ cu simvastatina în monoterapie. Subiecții cu o medie crescutăexpunerea la diltiazem în funcție de stat a arătat o creștere de ori mai mare a expunerii la simvastatină. Simulările computerizate au arătat că, la o doză zilnică de 480 mg de diltiazem, se poate aștepta o creștere medie de 8 până la 9 ori a ASC a simvastatinei. Dacă este necesară administrarea concomitentă de simvastatină cu diltiazem, limitațidozele zilnice de simvastatină la 10 mg și diltiazem la 240 mg.

într-un studiu randomizat, deschis, cu 4 căi încrucișate, administrarea concomitentă de diltiazem (120 mg de două ori pe zi diltiazem SR timp de 2 săptămâni)cu o doză unică de 20 mg de lovastatină a determinat o creștere de 3 până la 4 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax ale lovastatinei comparativ cu lovastatina în monoterapie. În același studiu, nu a existat nicio modificare semnificativă a ASC și Cmax a pravastatinei în doză unică de 20 mg în timpul administrării concomitente de diltiazem. Concentrațiile plasmatice ale diltiazemului nu au fost semnificativeafectate de lovastatină sau pravastatină.

impactul altor medicamente administrate concomitent asupra diltiazemului Include, dar fără a se limita la:

rifampicină

administrarea concomitentă de rifampicină și diltiazem a redus concentrațiile plasmatice ale diltiazemului la niveluri nedetectabile. Administrarea concomitentă de diltiazem cu rifampicină sau orice inductor cunoscut al CYP3A4 trebuie evitată atunci când este posibil și se ia în considerare o terapie alternativă.

cimetidină și ranitidină

un studiu la șase voluntari sănătoși a arătat o creștere semnificativă a concentrațiilor plasmatice maxime de diltiazem (58%) și ASC (53%) după un curs de 1 săptămână de cimetidină la 1200 mg pe zi și o doză unică de diltiazem 60 mg.Ranitidina a produs creșteri mai mici, nesemnificative. Efectul poate fi mediat de inhibarea cunoscută de cimetidină a citocromului hepatic P450, sistemul enzimatic responsabil pentru metabolizarea la primul pasaj al diltiazemului. Pacienții care primesc în prezent tratament cu diltiazem trebuie monitorizați cu atenție pentru modificarea efectului farmacologic la inițierea și întreruperea tratamentului cu cimetidină. Poate fi necesară o ajustare a dozei de diltiazem.

studii clinice

hipertensiune

într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu grup paralel,doză-răspuns, care a implicat 478 pacienți cu hipertensiune arterială esențială, serile de doze de CARDIZEM LA 120, 240, 360 și 540 mg au fost comparate cu placebo și cu 360 mg administrate dimineața. Reducerile medii ale presiunii diastolice în sânge de către ABPM la aproximativ 24 de ore după dimineața (4 AM până la 8 AM) sau seara (6 PM până la 10 PM) administrare (adică timpul corespunzător concentrațiilor serice minime așteptate) sunt prezentate în tabelul de mai jos:

modificarea medie a presiunii diastolice minime de către ABPM

un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, cu grup paralel,doză-răspuns (N=258) a evaluat CARDIZEM LA după dozele de dimineață deplacebo sau 120, 180, 300 sau 540 mg. Tensiunea arterială diastolică măsurată de sfigmomanometrul manșetei de birou a supinei la jgheab (7 AM până la 9 AM) a scăzut într-o manieră anaparent liniară în intervalul de dozare studiat. Modificările medii ale grupului pentruplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg și 540 mg au fost -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 și, respectiv,-8,6 mm Hg.

nu se cunoaște dacă timpul de administrare influențează beneficiile clinice ale tratamentului antihipertensiv.

hipotensiunea posturală este observată rar la presupunerea bruscă a unei poziții verticale. Nu este asociată tahicardie reflexăefecte antihipertensive cronice.

Angina

efectele CARDIZEM LA asupra anginei au fost evaluate în studiu arandomizat, dublu-orb, grup paralel, doză-răspuns la 311 pacienți cu angină stabilă cronică. Dozele de seară de 180, 360 și 420 mg au fost comparate cu placebo și cu 360 mg administrate dimineața. Toate dozele de CARDIZEM Laadministrate noaptea au crescut toleranța la efort în comparație cu placebodupă 21 de ore. Efectul mediu, scăzut cu placebo, a fost de 20 până la 28 de secunde pentru toate cele trei doze și nu a fost demonstrat niciun răspuns la doză. CARDIZEM LA, 360 mg, administrat dimineața, a îmbunătățit, de asemenea, toleranța la efort atunci când este măsurată cu 25 de oremai târziu. Așa cum era de așteptat, efectul a fost mai mic decât efectele măsurate la numai 21 de ore după administrarea pe timp de noapte. CARDIZEM LA a avut un efect mai mare de creștere a toleranței la efort la concentrații serice maxime decât la valori minime.