Cardizem LA

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Diltiazem mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, den zellulären Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur zu hemmen.

Hypertonie

Diltiazem erzeugt seine antihypertensive Wirkung hauptsächlich durch Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und die daraus resultierende Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung hängt mit dem Grad der Hypertonie zusammen; So erfahren hypertensive Personen eine blutdrucksenkende Wirkung, während bei normotensiven Personen nur ein mäßiger Blutdruckabfall auftritt.

Angina pectoris

Es wurde gezeigt, dass Diltiazem die Belastungstoleranz erhöht, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den myokardialen Sauerstoffbedarf zu senken. Dies wird durch Senkung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximaler und maximaler Arbeitsbelastung erreicht. Diltiazem hat sich als potenter Dilatator von Koronararterien erwiesen, sowohl epikardial als auch subendokardial. Spontaner und Ergonovin-induzierter Koronararterienspasmus wird durch Diltiazem gehemmt.

In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen (depolarisierenden) Strom in erregbarem Gewebe. Diltiazem Verursachterregung-Kontraktion Entkopplung in verschiedenen Bereichen. Diltiazem producesrelaxation der glatten Muskulatur der Herzkranzgefäße und Dilatation von großen undkleinen Koronararterien auf Arzneimittelspiegel, die wenig oder keine negativeinotrope Wirkung verursachen. Die daraus resultierenden Erhöhungen des koronaren Blutflusses (epikardial und subendokardial) treten in ischämischen und nichtischämischen Modellen auf und werden von dosisabhängigen Abnahmen des systemischen Blutdrucks Undabnahmen des peripheren Widerstands begleitet.

Pharmakodynamik

Wie andere Calciumkanalantagonisten nimmt Diltiazem absinoatriale und atrioventrikuläre Überleitung in isolierten Geweben und hat anegative inotrope Wirkung in isolierten Präparaten. Im intakten Tier kann eine Verlängerung des AH-Intervalls bei höheren Dosen beobachtet werden.

Beim Menschen verhindert Diltiazem einen spontanen, durch Gorgonovin hervorgerufenen Krampf der Koronararterien. Es bewirkt eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands und einen leichten Blutdruckabfall bei normotensiven Personen und reduziert in Belastungstoleranzstudien bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt für jede gegebene Arbeitsbelastung.Bisherige Studien, hauptsächlich bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion, haben dies nicht getan.offenbarte Hinweise auf eine negative inotrope Wirkung; Herzzeitvolumen, Ejektionfraktion und linksventrikulärer enddiastolischer Druck wurden nicht beeinflusst.Solche Daten haben keinen prädiktiven Wert in Bezug auf die Auswirkungen bei Patienten mitschlechte ventrikuläre Funktion und erhöhte Herzinsuffizienz wurde bei Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion berichtet. Es gibt nochwenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Betablockern bei Patienten mitschlechte ventrikuläre Funktion. Die Ruheherzfrequenz wird normalerweise leicht reduziertdiltiazem. Diltiazem verringert den Gefäßwiderstand, erhöht das Herzzeitvolumen(durch Erhöhung des Schlagvolumens) und bewirkt eine leichte Abnahme oder keine Änderung der Herzfrequenz.

Während des dynamischen Trainings steigt der diastolische Drucksind gehemmt, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise reduziert wird.Die chronische Therapie mit Diltiazem führt zu keiner Veränderung oder einem Anstieg der Plasmacatecholamine. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse beobachtet. Diltiazem reduziert die renalen und peripheren Wirkungen von Angiotensin II. Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit Blutdrucksenkungen und erhöhter Harnausscheidung und Natriurese ohne Änderung des Natrium / Kalium-Verhältnisses im Urin.

Intravenöses Diltiazemhydrochlorid 20 mg verlängert die AH-Durchleitungszeit und die funktionellen und effektiven Refraktärzeiten des AV-Knotens um etwa 20%. In einer Studie mit oralen Einzeldosen von Diltiazemhydrochlorid 300 mg bei sechs normalen Probanden betrug die durchschnittliche maximale PRprolongation 14%, ohne Fälle von AV-Block ersten Grades.Diltiazem-assoziierte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nicht ausgeprägter. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom verlängert Diltiazem die Sinuszykluslänge signifikant (in einigen Fällen bis zu 50%).

Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid an Patienten in Dosen von bis zu 540 mg / Tag hat zu einem geringen Anstieg der PRinterval geführt und führt gelegentlich zu einer abnormalen Verlängerung .

Pharmakokinetik

Diltiazem wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Effekt, der eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40% ergibt.Diltiazem unterliegt einem ausgedehnten Metabolismus, bei dem nur 2% bis 4% derunverändertes Medikament erscheint im Urin. Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme induzieren oder hemmen, können die Diltiazem-Disposition verändern.

Die Gesamtradioaktivitätsmessung nach kurzer intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden deutet auf das Vorhandensein anderer nicht identifizierter Metaboliten hin, die höhere Konzentrationen als die von Diltiazem erreichen und langsamer eliminiert werden; die Halbwertszeit der Gesamtradioaktivität beträgt etwa 20 Stunden im Vergleich zu 2 bis 5 Stunden für Diltiazem.

In-vitro-Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazem zu 70% bis 80% an Plasmaproteine gebunden ist. Kompetitive In-vitro-Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Bindung von Diltiazemhydrochlorid durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin, Hydrochlorothiazid, Phenylbutazon, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verändert wird. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach Einzel- oder Mehrfachverabreichung beträgt etwa 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyldiltiazem ist auch im Plasma an Niveaus von 10% bis 20% des parentdrug anwesend und ist 25% bis 50% so stark wie ein koronarer Vasodilatator als diltiazem.Die minimalen therapeutischen Plasmakonzentrationen von Diltiazem scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn Dosisstärken sinderhöht; die Halbwertszeit wird mit der Dosis leicht erhöht. Eine Studie, die Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Zirrhose verglich, fand eine Erhöhung der Halbwertszeit und eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit um 69% bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Eine Einzelstudie mit neun Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

CARDIZEM LA Tabletten. Eine Einzeldosis von 360 mg Cardizem LA führt zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 3 bis 4 Stunden und Peakplasma-Spiegeln zwischen 11 und 18 Stunden; Die Resorption erfolgt während des gesamten Dosierungsintervalls. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit für CARDIZEM LA Tabletten danacheinfache oder mehrfache Dosierung beträgt 6 bis 9 Stunden. Wenn CARDIZEM LA Tabletten zusammen mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt verabreicht wurden, waren Diltiazem Peak und systemische Expositionen nicht betroffen, was darauf hindeutet, dass die Tablette ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden kann. Wenn die Dosis von CARDIZEM LA-Tabletten erhöht wird120 bis 240 mg, Fläche unter der Kurve erhöht 2.5-fach.

Arzneimittelwechselwirkungen

Auswirkungen von Diltiazem auf andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Anästhetika: Die Depression der Kardiokontraktilität, Leitfähigkeit und Automatizität sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßerweiterung können durch Calciumkanalblocker verstärkt werden.Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Anästhetika und Kalziumblocker titriert werdenvorsichtig.

Benzodiazepine: Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam im Vergleich zu Placebo um das 3- bis 4-fache und die Cmax um das 2-fache erhöhte. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam Undtriazolam erhöhte sich ebenfalls (1,5- bis 2,5-fach) während der gleichzeitigen Anwendung Mitdiltiazem. Diese pharmakokinetischen Wirkungen, die während der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem beobachtet werden, können zu verstärkten klinischen Wirkungen (z. B. verlängerte Sedierung) von Midazolam und Triazolam führen.

Betablocker: Kontrollierte und unkontrollierte inländische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Betablockern in der Regel gut verträglich ist, aber die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzleitungsstörungen vorherzusagen.

Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Propranolol bei fünf gesunden Probanden führte bei allen Probanden zu erhöhten Propranololspiegeln, und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um etwa 50% erhöht. In vitro scheint Propranolol durch Diltiazem aus seinen Bindungsstellen verdrängt zu werden. Wenn die Kombinationstherapie in Verbindung Mitpropranolol kann eine Anpassung der Propranolol-Dosis gerechtfertigt sein .

Buspiron: Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem die mittlere AUC von Buspiron signifikant um das 5,5-fache und die Cmax um das 4,1-fache im Vergleich zu Placebo. Die Eliminationshalbwertszeit und Tmax von Buspiron wurden durch Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Verstärkte Wirkungen und erhöhte Toxizität von Buspiron sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem möglich. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Anwendung erforderlich sein und sollten auf der klinischen Beurteilung beruhen.

Carbamazepin: Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Carbamazepin zu erhöhten Serumspiegeln von Carbamazepin führte (Anstieg um 40% bis 72%), was in einigen Fällen zu Toxizität führte.

Clonidin: Sinusbradykardie, die zu Hospitalisierung und Schrittmacherinsertion führte, wurde im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin mit Diltiazem berichtet. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.

Cyclosporin: In Studien mit Patienten mit Nieren- und Herztransplantation wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Cyclosporin beobachtet. Bei Nieren- und Herztransplantationsempfängern war eine Reduktion der Cyclosporindosis im Bereich von 15% bis 48% erforderlich, um Cyclosporintrin-Talkonzentrationen ähnlich denen vor der Diltiazem-Zugabe aufrechtzuerhalten. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, sollten die Cyclosporinkonzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Therapie mit Diltiazem eingeleitet, angepasst oder abgebrochen wird. Die Wirkung Voncyclosporin auf die Plasmakonzentrationen von Diltiazem wurde nicht untersucht.

Digitalis: Die Verabreichung von Diltiazem Mitdigoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Plasmadigoxinkonzentrationungefähr 20%. Ein anderer Forscher fand keinen Anstieg der Digoxinspiegel bei 12 Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Überwachen Sie die Digoxinspiegel bei Beginn, Anpassung und Absetzen der Diltiazem-Therapie, um eine mögliche Über- oder Unterdosierung zu vermeiden .

Chinidin: Diltiazem erhöht die AUC (0-∞) von Chinidin um 51%, die Eliminationshalbwertszeit um 36% und verringert die orale Clearance um 33%. Überwachen Sie die Nebenwirkungen von Chinidin und passen Sie die Dosis anangepasst.

Statine: Es wurde gezeigt, dass Diltiazem die AUC einiger Statine signifikant erhöht. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse Mit Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung vondiltiazem. Wenn möglich, verwenden Sie ein nicht-CYP3A4-metabolisiertes Statin zusammen mitdiltiazem; andernfalls sollten Dosisanpassungen sowohl für Diltiazem als auch für das Statin sowie eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen und Symptome statinbedingter unerwünschter Ereignisse in Betracht gezogen werden.

In einer Cross-Over-Studie mit gesunden Probanden (N=10)führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Simvastatin am Ende eines 14-tägigen Regimen mit 120 mg Diltiazem SR zweimal täglich zu einer 5-fachen Erhöhung der AUC von Meansimvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Probanden mit erhöhten averagesteady-State-Expositionen von Diltiazem zeigten einen größeren Anstieg der Insimvastatin-Exposition. Computergestützte Simulationen zeigten, dass bei einer Tagesdosis von 480 mg Diltiazem eine 8- bis 9-fache mittlere Erhöhung der Simvastatin-AUC zu erwarten ist. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, begrenzen siedie täglichen Dosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.

In einer randomisierten, offenen 4-Wege-Cross-Over-Studie mit zehn Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem (120 mg Diltiazem SR zweimal täglich für 2 Wochen) mit einer Einzeldosis von 20 mg Lovastatin zu einer 3- bis 4-fachen Erhöhung der mittleren AUC und Cmax von Lovastatin im Vergleich zu Lovastatin allein. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung der AUC und Cmax von 20 mg Pravastatin als Einzeldosis während der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem. Die Plasmaspiegel von Diltiazem waren nicht signifikantbeeinflusst von Lovastatin oder Pravastatin.

Auswirkungen anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Diltiazem Umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Diltiazem senkte die Plasmakonzentrationen von Diltiazem auf nicht nachweisbare Werte. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Rifampicin oder einem anderen bekannten CYP3A4-Induktor sollte vermieden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Cimetidin und Ranitidin

Eine Studie an sechs gesunden Probanden hat einen signifikanten Anstieg der maximalen Diltiazem-Plasmaspiegel (58%) und der AUC (53%) nach einer 1-wöchigen Einnahme von Cimetidin mit 1200 mg pro Tag und einer Einzeldosis von Diltiazem 60 mg gezeigt.Ranitidin führte zu kleineren, nicht signifikanten Anstiegen. Die Wirkung kann durch Cimetidins bekannte Hemmung von hepatischem Cytochrom P450, dem Enzymsystem, das für den First-Pass-Metabolismus von Diltiazem verantwortlich ist, vermittelt werden. Patienten, die derzeit eine Diltiazem-Therapie erhalten, sollten bei Beginn und Abbruch der Therapie mit Cimetidin sorgfältig auf eine Änderung der pharmakologischen Wirkung überwacht werden. Eine Anpassung der Diltiazem-Dosis kann gerechtfertigt sein.

Klinische Studien

Hypertonie

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Dosis-Wirkungs-Studie mit 478 Patienten mit essentieller Hypertonie wurden Abenddosen von CARDIZEM LA 120, 240, 360 und 540 mg mit Placebo und to360 mg morgens verglichen. Die mittlere Senkung des diastolischen Blutdrucks durch ABPM etwa 24 Stunden nach der morgendlichen (4 bis 8 Uhr morgens) oder abendlichen (6 bis 10 Uhr abends) Verabreichung (d. h. die Zeit, die den erwarteten Talserumkonzentrationen entspricht) ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere Änderung des diastolischen Taldrucks durch ABPM

Eine zweite randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Dosis-Wirkungs-Studie (N=258) untersuchte CARDIZEM LA nach morgendlichen Dosen von Placebo oder 120, 180, 300 oder 540 mg. Der diastolische Blutdruck, gemessen mit dem Blutdruckmessgerät in der Blutdruckmanschette bei der Talsohle (7 bis 9 Uhr morgens), nahm im untersuchten Dosierungsbereich offensichtlich linear ab. Die mittleren Veränderungen der Gruppe für Cebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg und 540 mg betrugen -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 bzw. -8,6 mm Hg.

Ob sich der Verabreichungszeitpunkt auf den klinischen Nutzen einer blutdrucksenkenden Behandlung auswirkt, ist nicht bekannt.

Posturale Hypotonie wird selten bei plötzlicher Annahme einer aufrechten Position festgestellt. Keine Reflextachykardie ist mit derchronische blutdrucksenkende Wirkung.

Angina pectoris

Die Wirkungen von CARDIZEM LA auf Angina pectoris wurden in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Dosis-Wirkungs-Studie mit 311 Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris untersucht. Abenddosen von 180, 360 und 420 mg wurden mit Placebo und 360 mg am Morgen verglichen. Alle Dosen von CARDIZEM la, die nachts verabreicht wurden, erhöhten die Belastungstoleranz im Vergleich zu Placebo nach 21 Stunden. Der mittlere Effekt, Placebo-subtrahiert, betrug 20 bis 28 Sekunden für alle drei Dosen, und es wurde kein Dosis-Wirkungs-Verhältnis nachgewiesen. CARDIZEM LA, 360 mg,morgens verabreicht, verbesserte auch die Belastungstoleranz, wenn es 25 Stunden später gemessen wurde. Wie erwartet war der Effekt geringer als die Effekte, die nur 21 Stunden nach der nächtlichen Verabreichung gemessen wurden. CARDIZEM LA hatte eine größere Wirkung auf die Erhöhung der Belastungstoleranz bei Spitzenserumkonzentrationen als bei Talkonzentrationen.