detectarea virusului și inducerea căilor de semnalizare antivirale de către receptorii RLR de tip RIG-I

Prezentare generală a receptorilor de tip RIG-I

receptorii de tip RIG-I (RLR) sunt o familie de receptori de recunoaștere a modelului citosolic care sunt esențiali pentru detectarea ARN viral și inițierea răspunsului imun înnăscut. Familia RLR include trei membri: gena i inductibilă cu acid Retinoic (RIG-I), gena 5 asociată diferențierii melanomului (MDA5) și laboratorul de genetică și fiziologie 2 (LGP2). Acești receptori sunt exprimați atât în tipuri de celule imune, cât și non-imune și reglează căile de semnalizare care promovează expresia dependentă de IRF3, IRF7 a interferonilor de tip I și tip III (IFNs) și expresia dependentă de NF-kappa b a citokinelor pro-inflamatorii.

toți cei trei receptori ai familiei RLR au un domeniu de helicază ARN-cutie DExD/H cu activitate ATPază. Acest domeniu împreună cu domeniul C-terminal adiacent este necesar pentru legarea ARN. În plus, s-a demonstrat că domeniile C-terminale ale RIG-I și LGP2 acționează ca domenii represoare, asigurându-se că receptorii rămân într-o conformație inactivă până când sunt legați de un ARN activator. În amonte de domeniul helicazei ARN, atât RIG-I, cât și MDA5 au două domenii de recrutare a caspazei n-terminale (carduri) care mediază semnalizarea prin interacțiunea cu domeniul cardului proteinei asociate membranei mitocondriale, stimulator promotor interferon-beta 1 (IPS-1), cunoscut și sub numele de proteină de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS). LGP2 nu are un domeniu de CARD n-terminal și, prin urmare, nu poate interacționa cu IPS-1/MAVS. Din acest motiv, se crede că LGP2 reglează pozitiv sau negativ semnalizarea RIG-I și MDA5, mai degrabă decât să funcționeze ca un receptor de semnalizare pe cont propriu.

RIG-I și MDA5 recunosc diferite tipuri de ARN viral, dar folosesc căi de semnalizare comune pentru a răspunde la o varietate de viruși diferiți. RIG-I se leagă preferențial de molecule de ARN dublu catenar 5′ trifosforilate scurte (<300 bp) sau de ARN monocatenar 5′ trifosforilat scurt care conține unele regiuni dublu catenare. În plus, RIG-I este capabil să se lege de ARN-uri dublu catenare specifice care nu au un fosfat de 5′ sau care conțin un monofosfat de 5′. În schimb, MDA5 se leagă intern de molecule de ARN dublu catenar mai lungi (>1 kb). Legarea ARN de RIG – I sau MDA5 este urmată de atașarea necovalentă sau covalentă a lanțurilor de poliubiquitină legate de lizină 63 neancorate la receptori, ceea ce promovează homotetramerizarea și stabilizarea acestora. Pentru RIG-I, atașarea covalentă a lanțurilor de poliubiquitină legate de K63 a fost sugerată să implice ligazele E3 ubiquitin, TRIM25 și Riplet. Se știe mai puțin despre factorii necesari pentru adăugarea lanțurilor de poliubiquitină la MDA5, dar la fel ca

RIG-I, cercetările sugerează că această modificare este esențială pentru activarea corectă a căilor de semnalizare din aval. După oligomerizare, RIG-I și MDA5 activează IPS-1/MAVS pe membrana mitocondrială. Dimerizarea IPS-1 / MAVS îi permite să se asocieze cu mai multe proteine adaptoare, inclusiv TRAF-2, TRAF-6 și TRADD, care recrutează activatorul NF-kappa B asociat membrilor familiei TRAF (rezervor) pentru a declanșa activarea kinazei de legare a rezervorului-1 (TBK1) și i kappa B kinază epsilon (IKK epsilon). Tbk1 și IKK Epsilon fosforilează IRF3 și IRF7, care apoi homodimerizează și translocează în nucleu pentru a promova expresia IFNs de tip I și tip III. În același timp, complexul IPS-1/MAVS-TRADD recrutează FADD și RIP1 ducând la activarea IKK alfa, beta și gamma și fosforilarea i kappa B. Această fosforilare promovează degradarea proteazomală dependentă de ubiquitină a i kappa b, permițând NF-kappa B să se transloceze în nucleu și să inducă expresia genelor sale țintă. În plus față de TRAFs și TRADD, alte două proteine care interacționează IPS-1/MAVS pot fi, de asemenea, implicate în facilitarea semnalizării RIG-I. S-a demonstrat că IPS-1/MAVS se asociază atât cu Translocaza membranei exterioare 70 (TOM70) în mitocondrii, cât și cu stimulatorul genelor interferonului (STING), o proteină transmembranară de patru care se localizează la membrana exterioară a reticulului endoplasmatic. Studiile privind supraexpresia și siRNA sugerează că atât TOM70, cât și STING sunt necesare pentru producția IFN de tip I dependentă de IRF3 în urma infecției cu viruși specifici care activează RIG-I.

pentru a afla mai multe, vă rugăm să vizitați zona noastră de cercetare a receptorilor RIG-I-like.