Vírusdetektálás és antivirális jelátviteli útvonalak indukciója RIG-I-szerű receptorokkal RLR

a RIG-I-szerű receptorok áttekintése

a RIG-I-szerű receptorok (RLR-k) a citoszolos mintafelismerő receptorok családja, amelyek elengedhetetlenek a kimutatáshoz vírus RNS és a veleszületett immunválasz beindítása. Az RLR család három tagból áll: retinsav-indukálható gén I (RIG-I), Melanoma differenciálódáshoz kapcsolódó gén 5 (MDA5) és genetikai és élettani laboratórium 2 (LGP2). Ezek a receptorok mind immun, mind nem immun sejttípusokban expresszálódnak, és szabályozzák a jelátviteli útvonalakat, amelyek elősegítik az I. és III.típusú interferonok (IFN) IRF3 -, IRF7-függő expresszióját, valamint a gyulladásgátló citokinek NF-kappa B-függő expresszióját.

mindhárom RLR család receptora ATPáz aktivitású DExD/H box RNS helikáz doménnel rendelkezik. Ez a domén a szomszédos C-terminális doménnel együtt szükséges az RNS kötéséhez. Ezenkívül kimutatták, hogy a RIG-I és az LGP2 C-terminális doménjei represszor doménként működnek, biztosítva, hogy a receptorok inaktív konformációban maradjanak, amíg egy aktiváló RNS nem köti őket. Az RNS helikáz domén előtt mind a RIG-I, mind az MDA5 két N-terminális kaszpáz toborzási doménnel (CARDs) rendelkezik, amelyek közvetítik a jelátvitelt azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek a mitokondriális membránnal társult fehérje, Interferon-béta promoter stimulátor 1 (IPS-1), más néven mitokondriális vírusellenes jelátviteli fehérje (MAVS). Az LGP2-nek nincs N-terminál kártya tartománya, ezért nem képes kölcsönhatásba lépni az IPS-1/MAVS-sel. Emiatt úgy gondolják, hogy az LGP2 pozitívan vagy negatívan szabályozza a RIG-I és az MDA5 jelátvitelt, ahelyett, hogy önmagában jelátviteli receptorként működne.

a RIG-I és az MDA5 felismeri a vírus RNS különböző típusait, de közös jelátviteli útvonalakat használ a különböző vírusok kezelésére. A RIG-I előnyösen rövid 5′-trifoszforilezett kettős szálú RNS molekulákhoz (<300 bp) vagy rövid 5′-trifoszforilált egyszálú RNS-hez kötődik, amely néhány kettős szálú régiót tartalmaz. Ezenkívül a RIG-I képes kötődni specifikus kettős szálú RNS-ekhez, amelyekben nincs 5 ‘- foszfát vagy 5’ – monofoszfátot tartalmaz. Ezzel szemben az MDA5 belsőleg kötődik hosszabb kettős szálú RNS molekulákhoz (>1 kb). A RIG-I vagy MDA5 RNS-kötődést a nem-kovalens vagy kovalens kötődés követi a nem-kovalens lizin 63-kapcsolt poliubiquitin láncok a receptorokhoz, ami elősegíti a homotetramerizációt és a stabilizációt. A RIG-I esetében a K63-hoz kapcsolt poliubiquitin láncok kovalens kötődését javasolták az E3 ubiquitin ligázok, a TRIM25 és a Riplet bevonására. Kevesebbet tudunk a poliubiquitin láncok MDA5-hez történő hozzáadásához szükséges tényezőkről, de a

RIG-I-hez hasonlóan a kutatások azt sugallják, hogy ez a módosítás elengedhetetlen a downstream jelátviteli utak megfelelő aktiválásához. Az oligomerizációt követően a rig-I és az MDA5 aktiválja az IPS-1/MAVS-t a mitokondriális membránon. Az IPS-1/MAVS dimerizációja lehetővé teszi, hogy több adapter fehérjéhez társuljon, beleértve a TRAF-2-t, a TRAF-6-ot és a TRADD-t, amely a TRAF-3 és a TRAF családhoz kapcsolódó NF-kappa B aktivátort (TANK) toborozza a Tartálykötő kináz-1 (TBK1) és az I kappa B kináz epsilon (IKK epsilon) aktiválását. TBK1 és IKK epszilon foszforilát IRF3 és IRF7, amelyek ezután homodimerizálódnak és transzlokálódnak a magba, hogy elősegítsék az I. és III.típusú IFNs expresszióját. Ugyanakkor az IPS-1 / MAVS-TRADD komplex Fadd-t és RIP1-et toboroz, ami az IKK alfa, béta és gamma aktiválódásához és az I kappa B foszforilációjához vezet.ez a foszforiláció elősegíti az I kappa B ubiquitin-függő proteaszomális lebomlását, lehetővé téve az NF-kappa B transzlokációját a magba, és indukálja a célgének expresszióját. A TRAFs és a TRADD mellett két másik IPS-1/MAVS-kölcsönhatásban lévő fehérje is részt vehet a RIG-I jelátvitel megkönnyítésében. Kimutatták, hogy az IPS-1/MAVS mind a külső membrán 70 (TOM70) Transzlokázához kapcsolódik a mitokondriumokban, mind az interferon gének Stimulátorához (STING), egy négy transzmembrán fehérjéhez, amely az endoplazmatikus retikulum külső membránjához lokalizálódik. A túlzott expressziós és siRNS leütési vizsgálatok azt sugallják, hogy mind a TOM70, mind a STING szükséges az IRF3-függő I. típusú IFN termeléshez, specifikus RIG-I-aktiváló vírusokkal való fertőzést követően.

ha többet szeretne megtudni, kérjük, látogasson el a RIG-I-like receptorok kutatási terület.