serotoniinioireyhtymän Patofysiologia
serotoniinioireyhtymä johtuu lisääntyneestä CNS 5-HT-reseptorien aktivaatiosta. Yleensä lisääntynyt 5-HT-reseptorin aktivaatio johtuu merkittävästi kohonneista KESKUSHERMOSTOTASOISTA 5-HT, mikä johtuu proserotonergisten aineiden vaikutuksesta. On hyödyllistä ajatella serotoniinioireyhtymää ei on / off-ilmiönä, vaan jatkuvana toksisuuden spektrinä, joka johtuu lisääntyneistä CNS 5-HT-tasoista. Tämä on samanlainen kuin sairauden vakavuuden kirjo, joka on olemassa NMS: lle. Toisin kuin NMS, serotoniinioireyhtymä ei kuitenkaan ole idiosynkraattinen reaktio vaan proserotonergisten aineiden yhdistelmän aiheuttama annosvaikutusilmiö. Jotkut tutkijat ovat puoltaneet nimitystä serotoniinimyrkytys, joka on tarkempi kuvaus ilmiöstä. Monissa hyvin dokumentoiduissa serotoniinioireyhtymätapauksissa seerumin lääkepitoisuudet ovat kuitenkin usein terapeuttisella alueella. Proserotonergisten lääkkeiden pitoisuudet seerumissa eivät kuitenkaan välttämättä korreloi loppuelimen pitoisuuksien tai, mikä vielä tärkeämpää, keskushermoston serotonergisen aktiivisuuden lisääntymisen kanssa.
keskushermostossa on useita erilaisia 5-HT-reseptoriryhmiä. Useimpien serotoniinioireyhtymässä havaittujen oireiden uskotaan johtuvan postsynaptisen 5-HT2A-reseptorin stimulaatiosta.29-32 tämä reseptori on fosfoinositidispesifiseen fosfolipaasi C: hen liittyvä g-proteiini sekä K+ – kanava (aiheuttaa depolarisaation).33 vaikka 5-HT1A-reseptorin stimulointi aiheuttaa stereotyyppistä käyttäytymistä hiirillä, joiden on aiemmin ajateltu olevan analogisia serotoniinioireyhtymän kanssa ihmisillä, sen ei uskota vaikuttavan merkittävästi serotoniinimyrkytyksen patologisiin seurauksiin, eivätkä spesifiset antagonistit anna suojaa serotoniinioireyhtymän kuolleisuutta vastaan rotan mallissa.30,31
5-HT2A-reseptorien stimulaatio voi tapahtua useilla eri tavoilla: lisääntynyt 5-HT-synteesi (esim. l-tryptofaani); lisääntynyt 5-HT-vapautuminen (esim. amfetamiinit); vähentynyt 5-HT-katabolia (esim. MAO-estäjät); vähentynyt 5-HT takaisinotto (esim., SSRI); suora 5-HT reseptorin stimulaatio (esim., 5-Metoksi-N,N-dimetyylitrypta-mine ); ja lisääntynyt postsynaptinen 5-HT vaste toissijaisten messenger-järjestelmien (esim., litium). Serotoniinioireyhtymä voi myös saostua, kun 5-HT2A-antagonistivaikutuksia omaava lääkeaine vedetään pois potilaalta, jolla on 5-HT-reseptorin up-säätely/yliherkkyys tai SSRI-lääkettä käyttävä potilas.
aineen taipumus aiheuttaa serotoniinioireyhtymää korreloi usein suoraan sen kykyyn lisätä aivojen serotoniinitasoja tai stimuloida suoraan 5-HT2A-reseptoreita. Serotoniinioireyhtymän aiheuttamiseen tarvitaan yleensä lääkeaineyhdistelmä, mutta sitä on raportoitu yksittäisten lääkeaineiden yliannostuksen jälkeen.35,36 esimerkiksi serotoniinioireyhtymää todettiin esiintyvän 14-16%: lla SSRI-lääkkeiden yliannostuksen saaneista potilaista yhdessä tutkimuksessa. Lisäksi MAO-estäjien yliannostus aiheuttaa toksisen oireyhtymän, joka on merkittävästi päällekkäinen serotoniinioireyhtymän kanssa. On paljon yleisempää, että serotoniinioireyhtymä esiintyy, kun kaksi ainetta yhdistetään, jotka nostavat aivojen serotonergista sävyä kahdella eri mekanismilla. Esimerkiksi monet vaikeat tai kuolemaan johtavat serotoniinioireyhtymäkohtaukset ovat johtuneet Mao-yhteisvaikutuksesta selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän kanssa.
serotoniinin takaisinoton esto näyttää olevan hyvin yleinen serotoniinioireyhtymän aiheuttaja. SSRI-lääkkeet paroksetiini, klomipramiini (trisyklinen masennuslääke), sertraliini, fluoksetiini ja venlafaksiini (serotoniinin noradrenaliinin takaisinoton estäjä ) on kaikki yhdistetty serotoniinioireyhtymän aiheuttajiksi. Klomipramiinin lisäksi muilla TCA: lla (esim.imipramiini, dotiepiini ja Amitriptyliini) on paljon pienempi affiniteetti 5-HT: n takaisinoton kuljettajaan.37, 38 nämä TCAs-yhdisteet ovat harvoin aiheuttaneet serotoniinioireyhtymää, mutta eivät yleensä aiheuta merkittävää sairastuvuutta, ellei niitä yhdistetä MAO-estäjään. On arveltu, että kloorifeniramiini ja mahdollisesti bromifeniramiini voivat edistää serotoniinioireyhtymää näiden lääkkeiden SSRI-ominaisuuksien vuoksi.37,39 duloksetiini, Uusi SSRI, on myös todennäköisesti omiaan aiheuttamaan serotoniinioireyhtymää.
eräillä synteettisillä opiaateilla on SSRI-aktiivisuutta, ja niiden on todettu aiheuttavan serotoniinioireyhtymää yhdistettynä muihin proserotonergisiin lääkeaineisiin. Näitä opiaatteja ovat tramadoli, meperidiini, dekstrometorfaani, metadoni ja pentatsosiini.40 Tramadolilla voi olla serotoniinia vapauttavia ominaisuuksia SSRI: n lisäksi.41
perinteiset, irreversiibelit, epäselektiiviset MAO-estäjät (esim.tranyylisypromiini, feneltsiini ja klorgyliini) ja uudemmat reversiibelit, epäselektiiviset MAO-estäjät (esim. moklobemidi) pystyvät helposti saostamaan serotoniinioireyhtymää yhdistettynä muihin proserotonergisiin aineisiin (KS. Luku 29).40, 42 Selegiliini, selektiivinen, irreversiibeli MAO-B: n estäjä, saattaa aiheuttaa serotoniinioireyhtymää suuremmilla annoksilla, koska Mao-selektiivisyys häviää supraterapeuttisilla annoksilla.43,44 linetsolidi, uudempi antibiootti, jolla on palautuva Mao-aktiivisuus, voi aiheuttaa serotoniinioireyhtymän.
useat väärinkäyttölääkkeet (esim.hallusinogeeniset amfetamiinit, alklytryptamiinit ja lysergamidit) voivat voimistaa 5-HT keskushermoston toimintaa ja johtaa serotoniinioireyhtymän kaltaiseen toksisuuteen joko yksinään tai yhdessä muiden aineiden kanssa. Suorat serotoniinireseptoriagonistit (esim.lysergihapon dietyyliamidi (LSD), 2,5 dimetoksi-4-metyyliamfetamiini (DOM), DMT ja serotoniinia vapauttavat aineet (esim. kokaiini ja 3,4-metyleenidioksimetamfetamiini ) voivat aiheuttaa serotoniinioireyhtymän kaltaista toksisuutta.45-47 L-tryptofaani muuttuu keskushermostossa serotoniiniksi ja on aiheuttanut serotoniinioireyhtymän yhdistettynä Mao-eli SSRI-lääkkeeseen.
useiden aineiden on todettu aiheuttavan serotoniinioireyhtymää, jonka vaikutusmekanismia ei tunneta hyvin. Litiumin uskotaan osaltaan aiheuttavan serotoniinioireyhtymää, koska se estää fosfataaseja, mikä johtaa solunsisäisten inositolifosfaattien lisääntymiseen ja voimistaa serotoniinin sekundaarisia välittäjävaikutuksia.33, 48 Tratsadonia ja nefatsodonia on yhdistetty useisiin serotoniinioireyhtymätapauksiin, vaikka niillä näyttäisi olevan 5-HT2A-antagonistisia ominaisuuksia eivätkä ne ole erityisen voimakkaita 5-HT-kertymän estäjiä.37,40,49 buspironi on suora 5-HT1A-agonisti ja sen on todettu aiheuttavan serotoniinioireyhtymää, joskin sen vaikutus vaikuttaa heikolta.46,50 sumatriptaania (5-HT1D-agonisti) on epäilty serotoniinioireyhtymän aiheuttajaksi epävarmojen mekanismien kautta.39,51 näyttää siltä, että 5-HT3-antagonistit (esim., ondansetroni ja vastaavat pahoinvointilääkkeet) eivät todennäköisesti aiheuta serotoniinioireyhtymää, vaikka tämä on kiistanalaista.52 bromokriptiini ja L-dopa nostavat aivojen serotoniinitasoja ja voivat teoriassa helpottaa serotoniinioireyhtymän kehittymistä.
on tärkeää ymmärtää tiettyjen proserotonergisten aineiden farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet. Esimerkiksi fluoksetiinilla ja sen aktiivisella metaboliitilla norfluoksetiinilla on pitkät eliminaation puoliintumisajat.Tämä tarkoittaa, että serotoniinin takaisinoton estyminen on merkittävää kauan lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Siksi lääkkeen lopettamisen jälkeen suositellaan 4 viikon” elimistöstä poistumisaikaa”. Toinen esimerkki on peruuttamattomien MAO-estäjien käyttö. Potilaiden vaikutus kestää 4-5 viikkoa ennen kuin näiden entsyymiestäjien vaikutus häviää kokonaan. Merkittäviä P-450-yhteisvaikutuksia (ja geneettisten polymorfismien vaikutusta) havaitaan useilla psykiatrisilla lääkkeillä, ja ne voivat johtaa niiden vaikutuksen voimistumiseen ja pidentymiseen. Esimerkiksi paroksetiinilla on merkittävä CYP2D6-inhibitio, joka voi nostaa muiden CYP2D6: n kautta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia seerumissa.