toisen sukupolven Nopeavaikutteiset, pitkäkestoiset Stimulanttivalmisteet
piristävien lääkkeiden formuloinnin viimeaikaiset edistysaskeleet ovat nyt johtaneet sellaisten aineiden kehittymiseen, joiden vaikutus alkaa nopeasti ja joiden vaikutus kestää pitkään. Tällä hetkellä saatavilla on 4 nopeavaikutteista, pitkäkestoista stimulanttiyhdistettä: Näistä 3 sisältää metyylifenidaattia (Concerta, Metadate CD ja Ritalin-LA), ja 1 (Adderall XR) koostuu yhden entiteetin amfetamiinin sekasuoloista. Kaikkia näitä valmisteita voidaan käyttää alkuhoitona, jolloin ei tarvitse käyttää välittömästi vapautuvaa stimulanttia, jota seuraa muuntaminen toiseen formulaatioon. Kaksi näistä aineista, Metadate CD ja Ritalin-LA, on muotoiltu hallitsemaan ADHD-oireita 6-8 tuntia. Sen sijaan Adderall XR ja Concerta suunniteltiin 10-12 tunnin tehokkaiksi. Siten terapeuttisen vaikutuksen kokonaiskesto on tärkeä ero näiden aineiden välillä.
Concerta
ensimmäinen kliiniseen käyttöön tullut toisen sukupolven stimulanttilääke,
Concerta
vaikutus kestää noin 12 tuntia. Se oli erityisesti suunniteltu korvaamaan välittömästi vapautuva metyylifenidaatti, jota annettiin 3 kertaa päivässä. Tällä aineella on osmoottisesti vapautunut, ajastettu lääkejakelujärjestelmä, joka antaa osan annoksesta välittömästi nieltynä, mikä tarjoaa nopean toiminnan alkamisen, jota seuraa jatkuva lääkejakelu 12 tunnin aikana.
Concerta
farmakokineettinen profiili, jota kutsutaan ”nousevaksi annokseksi”, on suunniteltu erityisesti välttämään akuutti toleranssi, minkä uskotaan olevan syynä välivaikutteisten metyylifenidaattivalmisteiden tehottomuuteen välittömästi vapautuviin valmisteisiin verrattuna.
Concertan 18 mg kerran vuorokaudessa farmakokineettistä profiilia verrattiin välittömästi vapautuvan metyylifenidaatin 5 mg kolmesti vuorokaudessa ja pitkäkestoisesti vapautuvan metyylifenidaatin 20 mg kerran vuorokaudessa farmakokineettiseen profiiliin tutkimuksessa, johon osallistui 36 aikuista. Välittömästi vapautuva metyylifenidaatti osoitti piikkien ja kaukaloiden vaihtelua 3 kertaa päivässä tapahtuvan annostelun yhteydessä, kun taas pitkään vapautuva lääkemuoto johti metyylifenidaattipitoisuuden nopeaan nousuun, jonka huippupitoisuus oli noin 4 tuntia, minkä jälkeen se laski nopeasti. On arveltu, että metyylifenidaatin pitoisuuden nopea nousu plasmassa saattaa liittyä akuuttiin toleranssiin, kun taas sitä seuraava plasman pitoisuuksien nopea lasku saattaa selittää pitkäkestoisesti vapautuvan ensimmäisen sukupolven metyylifenidaattimuodon terapeuttisen hyödyn pienenemisen verrattuna 3-kertaiseen vuorokausiannokseen. Sitä vastoin oraalisten Concerta 18 mg-annosten jälkeen metyylifenidaatin keskimääräiset pitoisuudet plasmassa suurenivat nopeasti ensimmäisten 2 tunnin aikana, minkä jälkeen nousu hidastui seuraavien 3-4 tunnin aikana ja sen jälkeen lasku vähitellen. Huippupitoisuudet saavutettiin 6-8 tunnin kuluttua ja ne laskivat asteittain lähtötasolle 24 tunnin kuluessa (Kuva 1). Tämä farmakokineettinen profiili, jonka huippupitoisuudet ovat pienemmät kuin 3 kertaa päivässä välittömästi tai pysyvästi vapautuvilla valmisteilla, poistaa näihin vanhempiin valmisteisiin liittyvät suuret vaihtelut ja varmistaa jatkuvan kliinisen kontrollin ilman tunnettuja välittömästi vapautuvan valmisteen ”huippuja ja laaksoja”. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ruoan läsnäolo ei vaikuta Concertan imeytymiseen.
Kuva 1.
keskimääräiset (±SD) plasman metyylifenidaattipitoisuudet Concertan 18 mg: n vuorokausiannoksen (
), välittömästi vapautuvan metyylifenidaatin 5 mg: n kolmesti vuorokaudessa (
) ja pitkäkestoisesti vapautuvan metyylifenidaatin 20 mg: n vuorokausiannoksen (
) jälkeen. Uusintapainos J Clin Pharmacolin luvalla. 2000;40:379-388.
kaksi satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta on osoittanut, että kerran päivässä Concerta tarjoaa turvallista ja tehokasta hoitoa ADHD-lapsille — vastaa välittömästi vapautuvan metyylifenidaatin 3 kertaa päivässä. Suuremmassa tutkimuksessa 282 lasta satunnaistettiin saamaan Concertaa, välittömästi vapautuvaa metyylifenidaattia 3 kertaa päivässä tai lumelääkettä 28 päivän ajan. Tutkimuksessa arvioitiin kolmea annostasoa: 18 mg Concertaa päivittäin/5 mg välittömästi vapautuvaa metyylifenidaattia 3 kertaa vuorokaudessa, 36 mg Concertaa päivittäin/10 mg välittömästi vapautuvaa metyylifenidaattia 3 kertaa vuorokaudessa ja 54 mg Concertaa päivittäin/15 mg välittömästi vapautuvaa metyylifenidaattia 3 kertaa vuorokaudessa. Tuloksia arvioitiin useilla aloilla, ja ensisijainen mittari oli opettaja IOWA Conners I / O subscale pisteet. Molemmat lääkevalmisteet olivat lumelääkettä parempia ja vastasivat toisiaan keskeisten ADHD-oireiden vähentämisessä. Yhtä suuri osuus potilaista, jotka saivat kahta vaikuttavaa lääkeainetta, ilmoitti haittatapahtumista, jotka kaikki olivat lieviä.
toisessa tutkimuksessa Concertan tehoa verrattiin välittömästi vapautuvan metyylifenidaatin tehoon satunnaistetussa, sokkoutetussa, lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa 68 lapsella. Testattiin samat annostasot kuin suuremmassa tutkimuksessa, ja tutkimuspotilaat saivat vastaavaa lääkitystä 7 päivän ajan. ADHD-oireiden, sosiaalisen käyttäytymisen ja koulumenestyksen muutosten perusteella molemmat tutkimuslääkkeet olivat tilastollisesti parempia kuin lumelääke, mutta vastasivat toisiaan. Concertan suotuisat vaikutukset kestivät 12 tunnin ajan; 2-metyylifenidaattivalmisteiden sivuvaikutukset olivat samanlaisia. Näiden kahden kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että Concerta vastaa metyylifenidaattia 3 kertaa päivässä turvallisuuden ja tehokkuuden osalta, mutta etuna on kerran päivässä tapahtuva annostelu.
Metadaatti CD
Metadaatti
CD oli toinen Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä extended release-valmiste. Sen 20 mg:n kapselit sisältävät metyylifenidaatin välittömästi vapautuvien ja pitkälle vapautuvien helmien seosta suhteessa 30: 70. Farmakokineettinen profiili viittaa nopeaan vapautumiseen oraalisen annon jälkeen, jolloin huippupitoisuus on noin 1, 5 tuntia ja toinen huippupitoisuus noin 4, 5 tuntia. Toisin kuin
Concerta
,
Metadaatti
CD suunniteltiin korvaamaan välittömästi vapautuva metyylifenidaatti kahdesti päivässä. Tämän valmisteen farmakokinetiikan perusteella kliinisen hyödyn voidaan odottaa jatkuvan noin 6-8 tunnin ajan koulupäivän ajan.
verrattuna
concertaan
,
Metadaatti
CD saa aikaan suuremman altistuksen metyylifenidaatille ja suuremmat pitoisuudet plasmassa ensimmäisten 6 tunnin aikana, minkä jälkeen se pienenee nopeammin, mikä vastaa odotettua vaikutuksen kestoa enintään 8 tuntia.
Metadaatti CD: n turvallisuus ja teho vahvistettiin kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmien lumekontrolloidussa tutkimuksessa 321 ADHD-lapsella. Potilaat saivat 3 viikon hoidon, joka koostui 20 mg: sta vuorokaudessa, minkä jälkeen annosta nostettiin viikoittain enintään 60 mg: aan potilaan vasteesta riippuen. Potilaat arvioitiin aamuisin ja iltapäivisin 3 päivänä jokaista hoitoviikkoa käyttäen opettajan versiota Connersin Global Index-asteikosta. Metadaatti CD-hoitoa saaneiden potilaiden oirepisteet paranivat merkittävästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Molempien ajanjaksojen arvioinneista saadut pisteet olivat parempia vaikuttavien lääkkeiden ryhmässä kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Tässä tutkimuksessa 2 (1%) Metadaattia saanutta CD-hoitoa saanutta potilasta vs yksikään plaseboryhmässä, keskeytti tutkimuslääkityksen haittatapahtuman vuoksi. Yhdistetyt tiedot tästä ja kahdesta muusta kliinisestä tutkimuksesta osoittivat, että haittatapahtumien ilmaantuvuus oli vähäinen. Metadaatti CD: n käytön yhteydessä havaittiin useammin päänsärkyä, vatsakipua, ruokahaluttomuutta ja unettomuutta kuin lumelääkkeen käytön yhteydessä.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, viimeisin lisäys pitkäaikaisten piristävien lääkkeiden ryhmään, sai FDA: n hyväksynnän vuoden 2002 alussa. Kuten
Metadaatti
CD, jokainen kapseli sisältää seoksen helmiä, joista 50% on suunniteltu vapauttamaan välittömästi metyylifenidaattia, ja loput 50% tarjoavat toisen, viivästyneen vapautumisen aktiivisen lääkkeen. Näin ollen
Ritalin-LA
aiheuttaa bimodaalipitoisuuden plasmapitoisuusprofiilin – ensimmäinen huippupitoisuus saavutetaan 1-3 tunnin kuluttua ja toinen huippupitoisuus saavutetaan noin 6 tunnin kuluttua annoksesta; pitoisuus plasmassa pienenee vähitellen tämän jälkeen. Kuten
Metadaatti
CD,
Ritalin-LA
suunniteltiin korvaamaan välittömästi vapautuva metyylifenidaatti kahdesti päivässä. ADHD-oireiden paranemisen odotettaisiinkin jatkuvan koko koulu-tai työpäivän ajan, mutta ei iltatunneille.
Ritalin-LA: n turvallisuus ja teho osoitettiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa, johon osallistui 124 ADHD-lasta. Potilaat saivat kerta-annoksen joko Ritalin-LA: ta (10-40 mg/vrk) tai lumelääkettä 2 viikon ajan. Potilaiden opettajien Conners ADHD/DSM-IV-asteikolla luokitellut oirepisteet paranivat merkittävästi lähtötilanteesta viimeisen hoitoviikon aikana verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Ritalin-LA-hoitoa saaneista potilaista 3, 7% keskeytti hoidon haittavaikutusten, kuten päänsäryn, unettomuuden, ylävatsavaivojen, ruokahaluttomuuden ja ruokahaluttomuuden vuoksi. Itse tutkimuksessa Ritalin-LA-hoitoa saaneiden potilaiden haittatapahtumat olivat anoreksia ja unettomuus, joita kumpaakin esiintyi 2 potilaalla, ja lisäksi 1 Ritalin-LA-hoitoa saanut potilas keskeytti tutkimuslääkityksen haittavaikutuksen vuoksi.
Adderall XR
Adderall
XR, jonka FDA hyväksyi käyttöön vuonna 2002, sisältää D-amfetamiinin ja amfetamiinin neutraalien sulfaattisuolojen, amfetamiinisakkaraatin d-isomeerin ja D,L-amfetamiinin aspartaattimonohydraatin seosta.
Adderall
XR-kapselit sisältävät 50:50 suhde 2 tyyppisiä huumeita sisältäviä helmiä, yksi välittömästi vapautuva helmi suunniteltu nopean vasteen (samanlainen välittömästi vapautumisen muodossa tämän tuotteen), ja toinen tarjoaa viivästynyt vapautuminen 4-6 tuntia suun kautta.
kerran päivässä annettavalla lääkemuodolla on samanlainen farmakokineettinen profiili kuin kahdesti päivässä annettavalla välittömästi vapautuvalla
Adderall
äskettäin julkaistussa tutkimuksessa tarkasteltiin Adderall XR: n tehoa ja turvallisuutta 584 ADHD-lapsella. Tutkimuspotilaat satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai Adderall XR: ää kerran vuorokaudessa 10 mg, 20 mg tai 30 mg kolmen viikon ajan. Sekä opettajien että vanhempien luokitusten intent-to-treat-analyysissä havaittiin merkittävää paranemista kaikissa aktiivihoitoryhmissä lumelääkkeeseen verrattuna. Opettajien Conners Global Index-asteikon ja vanhempien Conners Global Index-asteikon pisteet paranivat merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna, kun ne mitattiin aamulla, iltapäivällä ja myöhään iltapäivällä, mikä osoittaa, että hyödyt säilyivät suurimman osan potilaiden valveillaoloajasta. Globaalit tehomittarit osoittivat myös, että vaikuttava tutkimuslääke oli parempi kuin lumelääke ja vasteet olivat annosriippuvaisia. Haittatapahtumien ilmaantuvuus oli vähäistä ja samaa luokkaa sekä vaikuttavien hoitoryhmässä että lumelääkeryhmässä.