Intrare OMIM – # 145600-hipertermie malignă, susceptibilitate la, 1; MHS1

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece o formă de hipertermie malignă (MHS1) este cauzată de mutația heterozigotă a genei receptorului ryanodinei (RYR1; 180901) pe cromozomul 19q13.

susceptibilitatea malignă la hipertermie (MHS), o tulburare a mușchilor scheletici cel mai adesea moștenită ca trăsătură dominantă autosomală, este una dintre principalele cauze de deces datorate anesteziei. La persoanele sensibile, un episod de hipertermie malignă este declanșat de expunerea la agenți anestezici volatili utilizați în mod obișnuit, cum ar fi halotanul sau relaxantele musculare depolarizante, cum ar fi succinil Colina. O criză MH fulminantă se caracterizează prin orice combinație de hipertermie, rigiditate musculară scheletică, tahicardie sau aritmie, acidoză respiratorie și metabolică și rabdomioliză. Cu excepția acestei susceptibilități la agenți declanșatori, pacienții cu MHS nu se disting Clinic de populația generală (rezumat de Monnier și colab., 1997).

eterogenitatea genetică a susceptibilității la hipertermie malignă

alte loci MHS includ MHS2 (154275) pe cromozomul 17Q; MHS3 (154276) pe cromozomul 7q; MHS4 (600467) pe cromozomul 3Q; MHS5 (601887), cauzată de mutația genei CACNA1S (114208) pe cromozomul 1q32; și mhs6 (601888) pe cromozomul 5p.

Denborough și colab. (1962) a observat o familie în care 11 din 38 de persoane care au avut anestezie generală au dezvoltat hipertermie explozivă și au murit. Cele 11 au inclus combinații tată-fiică, mamă-fiu și mamă-fiică. Denborough și colab. (1970, 1970) a constatat că hiperpirexia malignă a fost adesea asociată cu hipertonicitatea mușchilor voluntari și creșterea creatin fosfokinazei serice (CPK), fosfatului și potasiului, indicând leziuni musculare severe. De asemenea, a apărut acidoză lactică severă. Autorii au sugerat că membranele celulare neetanșe au fost implicate. Niveluri ridicate de CPK au fost găsite la un pacient care a supraviețuit pirexiei maligne și la tatăl său, mătușa paternă și sora. Două dintre rude au prezentat miopatie ușoară care afectează în principal picioarele. Wilson și colab. (1967) a remarcat că această afecțiune este o tulburare farmacogenetică și a sugerat că ‘decuplarea fosforilării oxidative’ este defectul.

la pacienții cu hiperpirexie malignă, King și colab. (1972) au găsit niveluri ridicate de CPK seric și descoperiri clinice ale unei miopatii moștenite dominant. King și colab. (1972) s-a referit la afecțiune ca ‘miopatie Evans’, care era numele familiei originale a lui Denborough, care avea cel puțin 57 de persoane afectate. King și colab. (1972) a găsit hiperpirexie într-un caz al formei dominante a miotoniei congenita (160800).

într-o recenzie, Nelson și Flewellen (1983) au declarat că jumătate dintre pacienții care dezvoltă sindromul au avut anestezie anterioară fără hipertermie malignă recunoscută.

Hopkins și colab. (1991) a sugerat că accidentul de căldură este o manifestare a hipertermiei maligne. Ei au testat 2 bărbați în serviciul militar care au avut episoade de accident vascular cerebral de căldură și membrii lor apropiați ai familiei pentru susceptibilitatea la hipertermie malignă prin teste de contractură in vitro (IVCT) pe probe de mușchi scheletici. Mușchii de la ambii subiecți index au avut un răspuns normal la cofeină, dar un răspuns anormal la halotan. Mușchiul de la tatăl a 1 pacient a avut un răspuns anormal la halotan, iar cel de la tatăl celui de-al doilea pacient a avut un răspuns anormal la ryanodină.

rabdomioliza severă este o caracteristică clinică majoră a hipertermiei maligne induse de anestezic. Mai mulți declanșatori nonanestezici ai rabdomiolizei au fost descriși la persoanele sensibile: exerciții severe în condiții fierbinți, medicamente neuroleptice, alcool și infecții. Denborough și colab. (1994) a raportat un pacient care a dezvoltat rabdomioliză severă după o infecție virală, care ulterior s-a dovedit a fi susceptibil la hipertermie malignă și al cărui tată și bunic păreau să fi murit de rabdomioliză după infecții virale. Tatăl probandului era un bărbat sănătos de 32 de ani când a dezvoltat o boală asemănătoare gripei în 1989. El a dezvoltat dovezi de rabdomioliză cu insuficiență renală acută care necesită dializă și umflare severă a ambilor viței, care a fost intens dureroasă și asociată cu modificări ischemice. Creatina serică a fost crescută. În ciuda fasciotomiilor atât ale vițeilor, cât și ale coapselor, el a murit la 72 de ore după internarea în spital. A fost demonstrată o creștere de 4 ori a titrului de anticorpi la virusul gripal B. Probandul, pe atunci în vârstă de 13 ani, a dezvoltat simptome similare ale bolii virale asociate cu vițeii dureroși la 2 zile după ce a început boala tatălui său. El a arătat creatinkinază semnificativ crescută, dar a făcut o recuperare rapidă în decurs de 2 zile. Creatin kinaza sa a rămas constant crescută, iar singura sa soră a avut, de asemenea, o creatin kinază serică crescută. Bunicul patern al probandului, care fusese anterior sănătos, a murit la vârsta de 33 de ani cu insuficiență renală după o boală similară asemănătoare gripei. Deși nu a existat un istoric familial de răspuns advers grav la anestezie, testele musculare in vitro efectuate pe proband la vârsta de 17 ani au arătat că este susceptibil la MH. Contractura musculară a apărut atât cu halotan, cât și cu cafeină.

Denborough și colab. (1982) a constatat susceptibilitatea la hiperpirexie malignă și anomalii musculare însoțitoare la 5 din 15 părinți ai căror copii au murit de sindromul morții subite a sugarului (SIDS). Un bărbat în vârstă de 28 de ani, al cărui fiu a murit de SIDS la vârsta de 16 luni, a avut 3 arestări cardiace după apendicectomie la vârsta de 19 ani, iar mama sa a avut hiperpirexie severă după histerectomie. Un bărbat de 26 de ani, a cărui fiică a murit de SIDS la vârsta de 4 luni, a avut o soră, în vârstă de 12 ani, cu o miopatie severă care afectează picioarele de la naștere, care a fost diagnosticată ca artrogripoză multiplex. O femeie, în vârstă de 27 de ani, al cărei fiu a murit de SIDS la vârsta de 10 săptămâni, a avut un bunic care aproape a murit în timpul anesteziei pentru grefa arterială pe picior la vârsta de 55 de ani. Denborough și colab. (1982) a citat rapoarte care sugerează că mulți copii care mor de SIDS au o temperatură ridicată a corpului și prezintă modificări patologice în intestin asemănătoare cu cele ale accidentului vascular cerebral. Gericke (1991) a sugerat că hipertermia și proteinele de șoc termic pot avea efecte teratogene asupra colagenului în timpul vieții fetale.

Deufel și colab. (1992) a raportat un pacient cu miopatie cronică începând cu vârsta de 2 ani și caracterizat prin slăbiciune musculară marcată, creatinkinază serică crescută și o mărire și creștere distinctă a mitocondriilor musculare la biopsie. IVCT a prezentat o afecțiune MHS deosebit de severă. Ambii părinți aveau MHS, sugerând că copilul era homozigot pentru tulburare. Rezultatele au sugerat o legătură între MHS și miopatie.

Eng și colab. (1978) a observat hipertermie malignă la un copil cu boală musculară centrală autozomală dominantă (CCD; 117000). Islander și colab. (1995) a prezentat rezultatele IVCT asupra membrilor familiei unei fete cu CCD. Deși niciunul dintre ceilalți membri ai familiei nu a avut o miopatie fie clinic, fie prin biopsie, 6 rude din generațiile anterioare au avut teste de contractură in vitro pozitive sau echivoce într-un model compatibil cu transmiterea autosomală dominantă a MHS. Islander și colab. (1995) a sugerat că membrii sănătoși ai familiilor cu proband cu CCD ar putea fi expuși riscului de a fi susceptibili la hipertermie malignă, chiar dacă ei înșiși nu au miopatie centrală. Ei au sugerat, de asemenea, că CCD și susceptibilitatea la hipertermie malignă ar putea fi efecte pleiotropice ale aceleiași gene.

Fagerlund și colab. (1996) a descris o rudă în care sa constatat că o fetiță de 2 ani are o formă severă de boală centrală. Deși nu a fost studiată cu un IVCT diagnostic din cauza vârstei tinere, alți membri ai familiei sale au fost studiați. MHS a fost diagnosticat dacă atât testul cu halotan, cât și testul cu cofeină au fost patologice, iar hipertermia malignă echivocă (MHE) dacă numai unul dintre teste a fost patologic. Tatăl probandului și bunica paternă au fost desemnate MHE, în timp ce un frate și o soră a bunicii au fost etichetate MHS. În mod surprinzător, studiile ADN efectuate pe membrii familiei disponibile au descoperit recombinarea între locusul MHS și markerii RYR1 și niciuna dintre cele 5 mutații specifice ale genei RYR1 nu a putut fi identificată în familie. Fagerlund și colab. (1996) a concluzionat că, din cauza eterogenității cunoscute a MHS și a posibilei eterogenități a CCD, este posibil ca 2 tulburări independente să se segregeze în familie.

Tobin și colab. (2001) a raportat cazul unui băiat de 12 ani care a avut un episod de hipertermie malignă după anestezie generală pentru un braț fracturat. Opt luni mai târziu, băiatul s-a prezentat după ce a jucat într-un joc de fotbal cu hiperpirexie indusă de stres, inclusiv diaforeză, slăbiciune și rigiditate musculară, activitate convulsivă, stop respirator, fibrilație ventriculară și acidoză. Examinarea Postmortem a fost de neimaginat, dar a fost identificată o mutație a genei RYR1 (180901.0004). Tatăl pacientului a purtat și mutația.

Manning și colab. (1998) a raportat 2 familii cu MHS. Probandul din prima familie a avut debutul unei crize MH la vârsta de 12 ani în timp ce era supus unei intervenții chirurgicale oftalmologice. La zece minute după inițierea anesteziei cu halotan și succinilcolină, temperatura corpului a crescut la 37,4 grade C, însoțită de mioglobinurie, spasm maseter și aritmie ventriculară. Nivelul maxim de potasiu a fost de 4,8 mEq/l, iar nivelul maxim de creatin kinază a crescut dramatic. Pacientul a supraviețuit fără sechele, deși tratamentul cu dantrolen nu a fost administrat. Probandul din a doua familie a avut o criză MH cu halotan și succinilcolină în timp ce a fost supus unei intervenții chirurgicale ortopedice pentru prima dată la vârsta de 27 de ani. Temperatura maximă înregistrată în timpul crizei a fost de 39.2 grade C. durata anesteziei înainte de dezvoltarea crizei MH a fost de 90 de minute. Alte caracteristici ale crizei au inclus spasmul maseter, tahipneea inadecvată și tahicardia sinusală. Frecvența cardiacă maximă a fost măsurată la 150 bpm, iar nivelul maxim al CK a fost mai mare de 2.500 U/l. ambii pacienți au avut o mutație a genei RYR1 (180901.0010).

Sambughin și colab. (2001) a raportat 2 familii fără legătură cu MHS. Probandul familiei 1 a dezvoltat semne de MH care pun viața în pericol atunci când a fost anesteziată pentru amigdalectomie la vârsta de 9 ani. Anestezia a fost indusă cu sodiu tiopental și menținută cu halotan. La injectarea succinilcolinei pentru a facilita intubarea traheei, pacientul a dezvoltat rigiditate musculară scheletică globală, iar gura nu a putut fi deschisă. Doi frați au avut teste pozitive de contractură in vitro, la fel ca și pacientul. Probandul din a doua familie a dezvoltat semne de MH când a fost anesteziată pentru genioplastie de avansare maxilo-mandibulară-augmentare la vârsta de 15 ani. Anestezia a fost indusă cu propofol și fentanil, iar intubația nazotraheală a fost realizată după aplicarea topică a lidocainei; anestezia a fost menținută cu izofluran. Semnele de MH s-au dezvoltat între 1 și 2 ore după inducerea anesteziei. Ulterior, probandul și sora ei s-au dovedit a avea răspunsuri neechivoc MH-pozitive la contractura in vitro la cafeină și la halotan. Membrii afectați ai ambelor familii au avut aceeași deleție 3-bp în gena RYR1 (180901.0017).

Guis și colab. (2004) a raportat o familie numeroasă în care 17 pacienți au fost diagnosticați cu MHS prin IVCT. Tulburarea a fost moștenită într-un model dominant autosomal. Biopsia musculară a arătat o prezență neașteptată a multiminicorilor la 16 din cei 17 pacienți (95%). Leziunile Multiminicore au fost observate atât la tipurile de fibre de tip 1, cât și la cele de tip 2. Nu au fost identificate nuclee centrale. Analiza genetică a detectat heterozigozitatea compusului pentru 2 mutații missense în gena RYR1 (180901.0023 și 180901.0024) care s-au separat de fenotipul bolii. Doar 2 din cei 17 pacienți au avut implicare musculară clinică. Guis și colab. (2004) a subliniat că fenotipul din această familie a fost izbitor de diferit de orice fenotip raportat, demonstrând o legătură semnificativă între MHS și miopatia multiminicore.

Sambughin și colab. (2009) a constatat că 3 din 6 bărbați afro-americani cu rabdomioliză de efort au avut mutații presupuse în gena RYR1. Rabdomioliza de efort a fost definită ca necroză musculară acută cu mialgii, mușchi umflat, creatinkinază serică crescută și mioglobinurie după exerciții fizice intense. Toți cei 6 pacienți au fost diagnosticați cu MHS după testul de contracție a cofeinei și halotanului pe biopsia mușchilor scheletici. Doar 1 dintre pacienți au avut un episod Clinic de hipertermie malignă în timpul anesteziei, dar el nu a purtat o mutație patogenă RYR1. Rezultatele au sugerat că poate exista o relație între rabdomioliza de efort și MHS, iar Sambughin și colab. (2009) a sugerat că unii pacienți cu rabdomioliză de efort inexplicabilă pot avea o mutație în gena RYR1.

sindromul Regelui

Regele și colab. (1972) a raportat un grup de pacienți cu miopatie și hiperpirexie malignă care au avut, de asemenea, anomalii fizice, inclusiv statură scurtă, criptorhidism, pectus carinatum, lordoză lombară, cifoză toracică și facies neobișnuite. Ei au remarcat că această formă de MH, denumită sindromul King, a fost probabil să vină în atenție în timpul intervenției chirurgicale corective. King și Denborough (1973) au descris 4 băieți fără legătură cu o miopatie progresivă lentă, precum și ptoză, statură scurtă, urechi joase, hipoplazie malară, deformări scheletice și criptorhidism. Toate au fost identificate în urma episoadelor de hipertermie malignă în care 3 dintre băieți au murit. Inteligența a fost normală în toate 4.

Isaacs și Barlow (1973) au raportat o familie cu moștenire dominantă de hiperpirexie malignă și caracteristici dismorfice care au inclus scolioză, ptoză, strabism, dislocare a umerilor și patellas, pes cavus, deformare pectus, IQ sub medie și creatinkinază crescută.

Pinsky (1972) și Kaplan și colab. (1977) a remarcat că trăsăturile dismorfice ale persoanelor cu sindrom King și hiperpirexie malignă seamănă cu cele observate în sindromul Noonan (163950).

McPherson și Taylor (1981) au raportat un caz de sindrom King la o fată și au observat că toate cazurile anterioare au fost la bărbați. Saul și colab. (1984) a raportat o femeie afectată. Steenson și Torkelson (1987) au raportat un caz de sindrom King în care nu exista pectus carinatum sau criptorhidism; pacientul avea retard mental.

Isaacs și Badenhorst (1992) au descris ceea ce au denumit sindromul King-Denborough la un adolescent de sex masculin alb, care de la naștere se remarcase că are urechi joase, palat arcuit înalt, testicule necoborate și Cavus PES bilateral. Se pare că pacientul a avut febră mare inexplicabilă în perioada postoperatorie imediată după intervenția chirurgicală pentru testicule nedescoperite și pes cavus. În timpul amigdalectomiei la vârsta de 14 ani, pacientul a avut o criză hipertermică. Examinarea fizică la acel moment a arătat deformarea pectusului, cifosclioza, fisurile palpebrale descendente, buza superioară lungă, nasul protuberant și scăderea IQ-ului. Creatin kinaza serică a fost crescută, iar biopsia musculară a arătat o variație a dimensiunii fibrelor și a unor fibre de – și regenerare. Studiile privind tensiunea musculară au confirmat o sensibilitate crescută la hipertermie malignă. Mama pacientului a avut, de asemenea, creatin kinază serică crescută, picioare arcuite înalte și un test pozitiv de tensiune musculară.

Chitayat și colab. (1992) a descris un caz izolat la un băiat de 9 ani care avea, pe lângă trăsăturile obișnuite ale sindromului King, dilatarea ventriculelor cardiace, aortei și arterei pulmonare. Deși s-a crezut că are o miopatie congenitală și a avut o creștere tranzitorie a nivelului creatinkinazei în timpul anesteziei, hipertermia malignă nu a apărut. Chitayat și colab. (1992) a concluzionat că manifestările sindromului King pot rezulta din diferite miopatii congenitale și că în toate cazurile există probabil un risc crescut de hipertermie malignă.

Graham și colab. (1998) a analizat cazurile a 14 pacienți raportați anterior și a descris un nou pacient, o fetiță de 7 ani, cu sindromul King și descoperirile unice ale eventrației diafragmatice, a măduvei spinării legate și a lipsei severe a fibrelor musculare scheletice de tip 2. Ei au sugerat că sindromul King reprezintă un fenotip care este comun mai multor miopatii congenitale progresive lent. Graham și colab. (1998) a comentat că, deși există o suprapunere considerabilă cu sindromul Noonan, niciun pacient cu sindromul King nu a fost raportat cu combinația Noonan de hipertelorism, falduri epicantice, limfedem, diateză hemoragică și defecte cardiace caracteristice.

D ‘ Arcy și colab. (2008) a raportat o femeie de 27 de ani cu sindrom King-Denborough și susceptibilitate la hipertermie malignă. S-a născut la termen după o sarcină complicată de scăderea mișcărilor fetale și prezentarea pelviană. La naștere, s-a observat că are hipotonie, ptoză, palat arcuit înalt, filtru proeminent și scaphocephaly. Tatăl și bunicul patern aveau ptoză congenitală, dar nu aveau alte semne de boală neuromusculară. A suferit o intervenție chirurgicală pentru ptoză la vârsta de 2 și 9 ani fără complicații. Slăbiciunea facială și proximală a membrelor a devenit mai evidentă odată cu vârsta și a dezvoltat cifoscolioză, facies miopatice cu fața mijlocie plată, columelă proeminentă și gât palmat. Un EMG a fost miopatic și creatinkinaza serică a fost crescută. La vârsta de 15 ani, ea a dezvoltat hipertermie în timpul intervenției chirurgicale pentru repararea scoliozelor, iar testele musculare ulterioare au confirmat susceptibilitatea la hipertermie malignă. Analiza genetică a identificat o mutație heterozigotă în gena RYR1 (K33E; 180901.0038), indicând faptul că mutațiile RYR1 reprezintă o anumită proporție de pacienți cu acest sindrom.

Kalow (1970) a raportat o rudenie larg afectată care prezintă moștenire autosomală dominantă de hiperpirexie malignă și s-a referit la alte 11 cazuri de apariție familială. El a menționat că rigiditatea musculară este o caracteristică a sindromului.

McPherson și Taylor (1982) au raportat 12 familii din Wisconsin care segregau MHS, dintre care unele au fost afectate pe scară largă într-un model pedigree dominant.

Ellis și colab. (1978) și Nelson și Flewellen (1983) au concluzionat că hipertermia malignă prezintă moștenire multifactorială.

Denborough (1977) a dezvoltat un test de contractură in vitro (IVCT) pentru hiperpirexie malignă utilizând un segment mic de mușchi scheletici de la pacienți. Cofeina, halotanul, succinilcolina și creșterea potasiului au indus contracții exagerate. Un medicament asemănător dilantinei a inhibat răspunsul halotan și contracția bazală in vitro și, probabil, ar putea avea valoare profilactică in vivo. Denborough (1977) a remarcat că CPK ridicat și pierderea musculară au fost utile în identificarea persoanelor afectate subclinice.

Ball și Johnson (1993) au sugerat că doar aproximativ 50% din familiile cu hipertermie malignă au o mutație a genei musculare scheletice ryr1 pe 19q13.1-q13.2. Astfel, testarea presimptomatică bazată pe markeri ADN poate fi oferită doar unui număr limitat de familii în care legătura cu markerii din acea regiune a fost clar demonstrată.

Hogan (1997) a subliniat că normotermia nu exclude diagnosticul de hipertermie malignă. Hipertermia poate fi un semn târziu, ca în probandul descris de Monnier și colab. (1997).

Anetseder și colab. (2002) a propus un test minim invaziv pentru susceptibilitatea la hipertermie malignă ca înlocuitor al testului de contracție, care necesită o probă de biopsie musculară deschisă. Ei au postulat că injectarea intramusculară a cofeinei crește presiunea locală a dioxidului de carbon la persoanele susceptibile la hipertermie, dar nu și la cei care sunt nesusceptibili sau la persoanele sănătoase. Ei au măsurat presiunea dioxidului de carbon în mușchiul rectus femoris în timpul stimulării locale cu injecții cu cofeină la 12 pacienți susceptibili la hipertermie malignă, la 8 persoane nesusceptibile și la 7 controale sănătoase. O separare curată a fost observată în valorile presiunii dioxidului de carbon între indivizii sensibili și cei nesusceptibili.

Monnier și colab. (2005) au raportat rezultatele studiilor de corelație efectuate cu date moleculare, farmacologice, histologice și funcționale obținute din 129 familii MHS confirmate IVCT și 46 familii MHS potențiale. Analiza moleculară extinsă a identificat o variantă în 60% din familiile MHS cu teste IVCT pozitive. Folosind analiza funcțională, Monnier și colab. (2005) a atribuit un rol cauzal pentru 7 mutații RYR1 pe care au propus să le adauge la panoul mutațiilor MHS utilizate pentru testarea genetică. Testarea IVCT la 196 de pacienți MHS confirmați genetic a dus la o sensibilitate de 99,5%. Diagnosticul IVCT-pozitiv / mutație-negativ a fost stabilit la 3,1% din 160 de pacienți testați care nu au purtat mutația familială, deși autorii au sugerat posibilitatea unei a doua trăsături MHS în astfel de familii.

Nelson și Flewellen (1983) au remarcat că dantrolenul sodic este principalul agent terapeutic specific pentru hipertermia malignă. ‘Dantrium’ poate fi administrat intravenos. Administrarea orală de dantrolen a fost aprobată de FDA pentru administrarea orală profilactică înainte de operație. Dantrolenul este utilizat pentru spasticitatea cronică și eficacitatea sa în hipertermia malignă pare să fie legată de acțiunea sa asupra mușchilor scheletici unde asociază cuplarea excitație-contracție, probabil prin interferența cu eliberarea de Ca(2+) din reticulul sarcoplasmic.

Schmitt și colab. (1974) a raportat o familie în care 2 copii au murit din cauza hiperpirexiei maligne. Biopsia musculară scheletică de la Tatăl și fratele propositi a arătat o scădere a adenilat kinazei musculare (AK2; 103020). Schmitt și colab. (1974) a sugerat că hiperpirexia malignă se poate dezvolta la pacienții cu AK2 scăzut din cauza incapacității de regenerare a ATP. La 3 supraviețuitori ai hipertermiei maligne și la 5 rude ale supraviețuitorilor care au prezentat un test pozitiv de contracție a cofeinei, Cerri și colab. (1981) nu a găsit nicio deficiență de adenilat ciclază musculară. În schimb, Willner și colab. (1981) a constatat că activitatea adenilat ciclazei și conținutul AMP ciclic au fost anormal de mari în mușchii scheletici ai pacienților cu hipertermie malignă. Ei au sugerat că modificarea secundară a fosforilării proteinelor ar putea explica anomaliile observate ale activării fosforilazei și ale funcției reticulului sarcoplasmic în tulburare.

observând că MHS la porc (a se vedea modelul ANIMAL) este legată de izomeraza de glucoză fosfat (GPI; 172400) care aparține unui grup de legătură conservat la vertebrate, McCarthy și colab. (1989, 1990) a investigat cromozomul uman 19, care poartă gena GPI, în mai multe familii cu MHS. Ei au descoperit că MHS este strâns legat de CYP2A (122720) (lod maxim de 5,65 la theta = 0) și este flancat de APOC2 (608083) și markerul ADN S9. Autorii au concluzionat că atât MHS uman, cât și porcine se datorează mutațiilor genelor omoloage.

MacLennan și colab. (1990) a raportat legătura mai multor familii MHS cu markerii cromozomului 19, inclusiv markeri în cadrul genei RYR1 (scor lod de 4,20) la o distanță de legătură de 0,0 cM. Autorii au concluzionat că defectul de bază al MHS se află în gena RYR1. Observând că gena RYR1 se mapează la cromozomul 19Q, care este syntenic la gena candidată pentru hipertermie malignă pe cromozomul porcin 6, MacKenzie și colab. (1990) a sugerat, de asemenea, că gena RYR1 poate fi cauza MHS umane.

eterogenitate genetică

în 3 familii fără legătură cu MHS, Levitt și colab. (1991) a exclus legătura fenotipului MHS cu loci pe 19q13.1, indicând eterogenitatea genetică. Fagerlund și colab. (1992) a studiat 8 familii suedeze MH cu privire la un BanI RFLP al genei RYR1 (numit de ei CRC pentru canalul de eliberare a calciului reticulului sarcoplasmic). Trei dintre familii au fost informative pentru legătura genetică și 2 dintre ele au prezentat recombinanți, indicând faptul că mutația din acele familii nu a fost în gena RYR1. Deufel și colab. (1992) și Iles și colab. (1992) a exclus legătura strânsă cu RYR1 în 2 familii MHS bavareze cu MHS și, respectiv, în 2 familii MHS suplimentare. Lucrarea lui Levitt și colab. (1992) a sugerat că cel puțin 3 loci separați sunt responsabili pentru susceptibilitatea la hipertermie malignă.

deoarece în unele pedigree datele fenotipice și genotipice sunt discordante, Robinson și colab. (2000) a sugerat că susceptibilitatea la hipertermie malignă depinde de efectele mai multor gene. Folosind testul de dezechilibru de transmisie într-un studiu efectuat pe 130 de familii nucleare MH, au evaluat implicarea a 8 loci candidate de hipertermie malignă: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) și distrofină (300377). Autorii au concluzionat că rezultatele au indicat variația mai multor gene ca influențând susceptibilitatea MH în familiile individuale. Folosind date de stratificare familială, Robinson și colab. (2003) a confirmat un rol în susceptibilitatea MH pentru loci pe cromozomii 5 și 7 în familiile legate de RYR1, influența cromozomilor 1 și 3 fiind mai puțin clară.

la mai multe rase porcine care au prezentat moștenirea hipertermiei maligne, Otsu și colab. (1991) și Fujii și colab. (1991) a identificat o mutație A615R în gena Ryr1. În 1 din 35 de familii canadiene cu hipertermie malignă, Gillard și colab. (1991) a identificat heterozigozitatea pentru aceeași mutație, care este A614R (180901.0001) la om.

la pacienții cu hipertermie malignă, Manning și colab. (1998) au identificat 4 mutații adiacente în gena RYR1: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) și T2206M (180901.0014).

Monnier și colab. (2005) a identificat 11 variante noi în gena RYR1 la membrii afectați ai familiilor cu MHS1. Majoritatea mutațiilor s-au grupat în domeniile MH1 și MH2 ale genei RYR1.

sindromul King-Denborough

la un pacient cu sindromul King-Denborough, D ‘ Arcy și colab. (2008) a identificat o mutație heterozigotă în gena RYR1 (180902.0038).

Nelson și Flewellen (1983) au citat o frecvență a hipertermiei maligne de 1 din 15.000 administrări anestezice la copii și de 1 din 50.000 până la 100.000 la adulți.

incidența internațională a hipertermiei maligne a fost declarată de Hogan (1997) ca fiind 1 din 50.000 de anestezice. Copiii sunt expuși unui risc special, cu aproximativ 1 din 5.000 până la 10.000 de anestezice pediatrice care utilizează medicamente declanșatoare complicate de hipertermie malignă. O incidență mai mare se întâlnește la populațiile definite geografic, cum ar fi locuitorii din nord-centrul Wisconsin, locuitorii aborigeni din Carolina de Nord, locuitorii văii din părți ale Austriei și descendenții coloniștilor din Quebec.

Ohnishi și Ohnishi (1994) a editat un tratat cuprinzător multiautor privind hipertermia malignă. Istoria Asociației de hipertermie malignă din Statele Unite și a Asociației Britanice de hipertermie malignă a fost relatată în capitole separate.

hipertermia malignă care apare pe baza unui defect genetic la porcii Landrace nu este doar identică clinic cu sindromul uman, ci și identică în multe dintre caracteristicile biochimice (Britt și Kalow, 1970). Smith și Bampton (1977) au concluzionat că sindromul hipertermiei maligne este autosomal recesiv la porci.

Foster și colab. (1989) a arătat că reticulul sarcoplasmic din mușchiul porcinelor cu susceptibilitate la hiperpirexie malignă a fost deficitar în inozitol 1,4,5-trisfosfat fosfatază, ceea ce duce la concentrații intracelulare ridicate de inozitol 1,4,5-trisfosfat fosfatază și ioni de calciu. Halotanul a inhibat enzima și a crescut în continuare concentrațiile mioplasmatice de inozitol 1,4,5-trisfosfat și ioni de calciu, ceea ce a produs Caracteristicile clinice ale hiperpirexiei maligne.