OMIM Entry – # 145600-IPERTERMIA MALIGNA, SUSCETTIBILITÀ A, 1; MHS1

TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché una forma di ipertermia maligna (MHS1) è causata da mutazione eterozigote nel gene del recettore ryanodine (RYR1; 180901) sul cromosoma 19q13.

La suscettibilità maligna all’ipertermia (MHS), un disturbo del muscolo scheletrico più spesso ereditato come tratto autosomico dominante, è una delle principali cause di morte a causa dell’anestesia. Nelle persone sensibili, un episodio di ipertermia maligna è innescato dall’esposizione ad agenti anestetici volatili comunemente usati come alotano o rilassanti muscolari depolarizzanti come la succinil colina. Una crisi MH fulminante è caratterizzata da qualsiasi combinazione di ipertermia, rigidità muscolare scheletrica, tachicardia o aritmia, acidosi respiratoria e metabolica e rabdomiolisi. Fatta eccezione per questa suscettibilità agli agenti scatenanti, i pazienti MHS non sono clinicamente distinguibili dalla popolazione generale (riassunto di Monnier et al., 1997).

Eterogeneità Genetica della Suscettibilità all’Ipertermia Maligna

Altri MHS loci includono MHS2 (154275) sul cromosoma 17q; MHS3 (154276) sul cromosoma 7q; MHS4 (600467) sul cromosoma 3q; MHS5 (601887), causata da una mutazione CACNA1S gene (114208) sul cromosoma 1q32; e MHS6 (601888) sul cromosoma 5p.

Denborough et al. (1962) ha osservato una famiglia in cui 11 di 38 persone che avevano l’anestesia generale hanno sviluppato ipertermia esplosiva e sono morte. L ‘ 11 includeva combinazioni padre-figlia, madre-figlio e madre-figlia. Denborough et al. (1970, 1970) ha scoperto che l’iperpiressia maligna era spesso associata a ipertonicità dei muscoli volontari e aumento della creatina fosfochinasi sierica (CPK), fosfato e potassio, indicando gravi danni muscolari. Si è verificata anche grave acidosi lattica. Gli autori hanno suggerito che le membrane cellulari “che perdono” erano coinvolte. Alti livelli di CPK sono stati trovati in un paziente che era sopravvissuto alla piressia maligna e in suo padre, zia paterna e sorella. Due dei parenti hanno mostrato una lieve miopatia che colpisce principalmente le gambe. Wilson et al. (1967) ha osservato che questa condizione è un disturbo farmacogenetico e ha suggerito che “disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa” è il difetto.

In pazienti con iperpiressia maligna, King et al. (1972) ha trovato livelli elevati di CPK sierico e risultati clinici di una miopatia ereditaria dominante. Re et al. (1972) si riferiva alla condizione come “miopatia di Evans”, che era il nome della famiglia originale di Denborough che aveva almeno 57 persone colpite. Re et al. (1972) trovato iperpiressia in un caso della forma dominante di miotonia congenita (160800).

In una recensione, Nelson e Flewellen (1983) hanno dichiarato che metà dei pazienti che sviluppano la sindrome hanno avuto un’anestesia precedente senza ipertermia maligna riconosciuta.

Hopkins et al. (1991) ha suggerito che il colpo di calore è una manifestazione di ipertermia maligna. Hanno testato 2 uomini in servizio militare che avevano episodi di colpo di calore da sforzo e i loro familiari immediati per la suscettibilità all’ipertermia maligna mediante test di contrattura in vitro (IVCT) su campioni di muscolo scheletrico. I muscoli di entrambi i soggetti indice avevano una risposta normale alla caffeina, ma una risposta anormale all’alotano. Il muscolo del padre di 1 paziente ha avuto una risposta anormale all’alotano e quello del padre del secondo paziente ha avuto una risposta anormale alla ryanodine.

La rabdomiolisi grave è una delle principali caratteristiche cliniche dell’ipertermia maligna indotta da anestetico. Diversi fattori scatenanti non anestetici della rabdomiolisi sono stati descritti in persone sensibili: grave esercizio fisico in condizioni di caldo, farmaci neurolettici, alcol e infezioni. Denborough et al. (1994) ha riportato un paziente che ha sviluppato una grave rabdomiolisi dopo un’infezione virale, che è stato successivamente dimostrato di essere suscettibile all’ipertermia maligna e il cui padre e nonno sembravano essere morti per rabdomiolisi dopo infezioni virali. Il padre del probando era un uomo sano di 32 anni quando ha sviluppato una malattia simil-influenzale nel 1989. Ha sviluppato prove di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta che richiede dialisi e grave gonfiore di entrambi i vitelli, che era intensamente doloroso e associato a cambiamenti ischemici. La creatina sierica era elevata. Nonostante le fasciotomie sia dei polpacci che delle cosce, morì 72 ore dopo il ricovero in ospedale. È stato dimostrato un aumento di 4 volte del titolo anticorpale rispetto al virus dell’influenza B. Il probando, allora 13 anni, ha sviluppato sintomi simili di malattia virale associata a vitelli doloranti 2 giorni dopo l’inizio della malattia di suo padre. Ha mostrato marcatamente elevata creatina chinasi, ma ha fatto un rapido recupero entro 2 giorni. La sua creatina chinasi rimase costantemente sollevata e la sua unica sorella aveva anche una creatina chinasi sierica aumentata. Il nonno paterno del probando, che in precedenza era stato sano, morì all’età di 33 anni con insufficienza renale dopo una malattia simile all’influenza. Sebbene non vi fosse alcuna storia familiare di grave risposta avversa all’anestesia, i test muscolari in vitro effettuati sul probando all’età di 17 anni hanno dimostrato che era suscettibile al MH. La contrattura muscolare si è verificata sia con alotano che con caffeina.

Denborough et al. (1982) ha trovato la suscettibilità all’iperpiressia maligna e alle anomalie muscolari di accompagnamento in 5 dei genitori 15 i cui figli erano morti di sindrome da morte improvvisa infantile (SIDS). Un uomo di 28 anni, il cui figlio era morto di SIDS all’età di 16 mesi, aveva avuto 3 arresti cardiaci dopo appendicectomia all’età di 19 anni e sua madre aveva una grave iperpiressia dopo isterectomia. Un uomo di 26 anni, la cui figlia è morta di SIDS all’età di 4 mesi, aveva una sorella, di 12 anni, con una grave miopatia che colpisce le gambe sin dalla nascita che è stata diagnosticata come artrogriposi multiplex. Una donna, di 27 anni, il cui figlio morì di SIDS all’età di 10 settimane, aveva un nonno che quasi morì durante l’anestesia per innesto arterioso sulla gamba all’età di 55 anni. Denborough et al. (1982) ha citato rapporti che suggeriscono che molti bambini che muoiono di SIDS hanno una temperatura corporea elevata e mostrano cambiamenti patologici nell’intestino simili a quelli del colpo di calore. Gericke (1991) ha suggerito che l’ipertermia e le proteine da shock termico possono avere effetti teratogeni sul collagene durante la vita fetale.

Deufel et al. (1992) ha riportato un paziente con miopatia cronica a partire dall’età di 2 anni e caratterizzato da marcata debolezza muscolare, elevata creatin chinasi sierica e un distinto allargamento e aumento dei mitocondri muscolari su biopsia. La IVCT ha mostrato una condizione MHS particolarmente grave. Entrambi i genitori avevano MHS, suggerendo che il bambino era omozigote per il disturbo. I risultati hanno suggerito un legame tra MHS e miopatia.

Eng et al. (1978) osservato ipertermia maligna in un bambino con malattia muscolare centrale autosomica dominante (CCD; 117000). Islander et al. (1995) ha presentato i risultati di IVCT sui membri della famiglia di una ragazza con CCD. Sebbene nessuno degli altri membri della famiglia avesse una miopatia clinicamente o mediante biopsia, 6 parenti nelle generazioni precedenti avevano test di contrattura positivi o equivoci in vitro in uno schema coerente con la trasmissione autosomica dominante di MHS. Islander et al. (1995) ha suggerito che i membri sani delle famiglie con un probando con CCD potrebbero essere a rischio di essere suscettibili di ipertermia maligna anche se essi stessi non hanno miopatia centrale. Hanno anche suggerito che CCD e suscettibilità all’ipertermia maligna potrebbero essere effetti pleiotropici dello stesso gene.

Fagerlund et al. (1996) ha descritto un parente in cui una ragazza di 2 anni è stata trovata per avere una forma grave di malattia del nucleo centrale. Sebbene non sia stata studiata con un IVCT diagnostico a causa della sua giovane età, sono stati studiati altri membri della sua famiglia. MHS è stato diagnosticato se sia il test con alotano che il test con caffeina erano patologici, e l’ipertermia maligna equivoc (MHE) se solo uno dei test era patologico. Il padre del probando e la nonna paterna erano designati MHE, mentre un fratello e una sorella della nonna erano etichettati MHS. Sorprendentemente, gli studi sul DNA condotti su membri della famiglia disponibili hanno scoperto la ricombinazione tra il locus MHS e i marcatori RYR1 e nessuna delle 5 mutazioni specifiche del gene RYR1 potrebbe essere identificata nella famiglia. Fagerlund et al. (1996) ha concluso che a causa della nota eterogeneità di MHS e della possibile eterogeneità del CCD, è possibile che 2 disturbi indipendenti si segregassero nella famiglia.

Tobin et al. (2001) ha riportato il caso di un ragazzo di 12 anni che ha avuto un episodio di ipertermia maligna dopo anestesia generale per un braccio fratturato. Otto mesi dopo, il ragazzo ha presentato dopo aver giocato in una partita di calcio con iperpiressia indotta da stress, tra cui diaforesi, debolezza muscolare e rigidità, attività convulsiva, arresto respiratorio, fibrillazione ventricolare e acidosi. L’esame post-mortem era insignificante, ma è stata identificata una mutazione nel gene RYR1 (180901.0004). Anche il padre del paziente portava la mutazione.

Manning et al. (1998) ha riportato 2 famiglie con MHS. Il probando nella prima famiglia ha avuto inizio di una crisi MH all’età di 12 anni durante la chirurgia oftalmica. Dieci minuti dopo l’inizio dell’anestesia con alotano e succinilcolina, la temperatura corporea è salita a 37,4 gradi C, accompagnata da mioglobinuria, spasmo massetere e aritmia ventricolare. Il livello massimo di potassio era 4.8 mEq / l, e il suo livello massimo di creatina chinasi è aumentato drammaticamente. Il paziente è sopravvissuto senza sequele, sebbene la terapia con dantrolene non sia stata somministrata. Il probando nella seconda famiglia ha avuto una crisi MH con alotano e succinilcolina mentre si sottoponeva a chirurgia ortopedica per la prima volta all’età di 27 anni. La temperatura massima registrata durante la crisi era 39.2 gradi C. La durata dell’anestesia prima dello sviluppo della crisi MH era di 90 minuti. Altre caratteristiche della crisi includevano spasmo massetere, tachipnea inappropriata e tachicardia sinusale. La frequenza cardiaca massima è stata misurata a 150 bpm e il livello massimo di CK era superiore a 2.500 U / l. Entrambi i pazienti avevano una mutazione nel gene RYR1 (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) ha riportato 2 famiglie non correlate con MHS. Il probando della famiglia 1 ha sviluppato segni potenzialmente letali di MH quando è stata anestetizzata per tonsillectomia a 9 anni di età. L’anestesia è stata indotta con sodio tiopentale e mantenuta con alotano. All’iniezione di succinilcolina per facilitare l’intubazione della trachea, il paziente ha sviluppato una rigidità muscolare scheletrica globale e la sua bocca non può essere aperta. Due fratelli hanno avuto test di contrattura positivi in vitro, così come il paziente. Il probando nella seconda famiglia ha sviluppato segni di MH quando è stata anestetizzata per la genioplastica di avanzamento mascellare-mandibolare all’età di 15 anni. L’anestesia è stata indotta con propofol e fentanyl e l’intubazione nasotracheale è stata compiuta dopo l’applicazione topica di lidocaina; l’anestesia è stata mantenuta con isoflurano. I segni di MH si sono sviluppati tra 1 e 2 ore dopo l’induzione dell’anestesia. Successivamente, il probando e sua sorella sono stati trovati per avere risposte di contrattura in vitro inequivocabilmente MH-positive alla caffeina e all’alotano. I membri affetti di entrambe le famiglie avevano la stessa delezione 3-bp nel gene RYR1 (180901.0017).

Gui et al. (2004) ha riportato una grande famiglia in cui 17 pazienti sono stati diagnosticati con MHS da IVCT. Il disturbo è stato ereditato in un modello autosomico dominante. La biopsia muscolare ha mostrato una presenza inaspettata di multiminicore in 16 dei 17 pazienti (95%). Sono state osservate lesioni multiminicore sia nei tipi di fibre di tipo 1 che di tipo 2. Non sono stati identificati nuclei centrali. L’analisi genetica ha rilevato eterozigosità composta per 2 mutazioni missense nel gene RYR1 (180901.0023 e 180901.0024) che si sono segregate con il fenotipo della malattia. Solo 2 dei 17 pazienti avevano un coinvolgimento muscolare clinico. Gui et al. (2004) ha sottolineato che il fenotipo in questa famiglia era sorprendentemente diverso da qualsiasi fenotipo riportato, dimostrando un legame significativo tra MHS e miopatia multiminicore.

Sambuughin et al. (2009) ha scoperto che 3 di 6 uomini afroamericani con rabdomiolisi da sforzo avevano mutazioni putative nel gene RYR1. La rabdomiolisi da sforzo è stata definita come necrosi muscolare acuta con mialgie, gonfiore muscolare, aumento della creatin chinasi sierica e mioglobinuria dopo un intenso esercizio fisico. Tutti e 6 i pazienti sono stati diagnosticati con MHS dopo il test della contrattura di caffeina e alotano sulla biopsia del muscolo scheletrico. Solo 1 dei pazienti ha avuto un episodio clinico di ipertermia maligna durante l’anestesia, ma non ha portato una mutazione patogena RYR1. I risultati hanno suggerito che potrebbe esserci una relazione tra rabdomiolisi da sforzo e MHS e Sambuughin et al. (2009) ha suggerito che alcuni pazienti con rabdomiolisi da sforzo inspiegabile possono avere una mutazione nel gene RYR1.

Sindrome di King

King et al. (1972) ha riportato un gruppo di pazienti con miopatia e iperpiressia maligna che avevano anche anomalie fisiche, tra cui bassa statura, criptorchidismo, pectus carinatum, lordosi lombare, cifosi toracica e facies insolite. Hanno notato che questa forma di MH, chiamata sindrome del Re, era probabile che venisse all’attenzione durante la chirurgia correttiva. King and Denborough (1973) descrisse 4 ragazzi non imparentati con una miopatia lentamente progressiva, così come ptosi, bassa statura, orecchie basse, ipoplasia malare, deformità scheletriche e criptorchidismo. Tutti erano stati identificati a seguito di episodi di ipertermia maligna in cui 3 dei ragazzi sono morti. L’intelligenza era normale in tutti e 4.

Isaacs e Barlow (1973) hanno riportato una famiglia con ereditarietà dominante di iperpiressia maligna e caratteristiche dismorfiche che includevano scoliosi, ptosi, strabismo, dislocazione di spalle e rotula, pes cavus, deformità del pectus, QI inferiore alla media e creatin chinasi elevata.

Pinsky (1972) e Kaplan et al. (1977) ha osservato che le caratteristiche dismorfiche delle persone con sindrome di King e iperpiressia maligna assomigliavano a quelle osservate nella sindrome di Noonan (163950).

McPherson e Taylor (1981) hanno riportato un caso di sindrome di King in una ragazza e hanno notato che tutti i casi precedenti erano stati nei maschi. Saul et al. (1984) ha riportato una femmina affetta. Steenson e Torkelson (1987) hanno riportato un caso di sindrome di King in cui non c’era pectus carinatum o criptorchidismo; il paziente aveva ritardo mentale.

Isaacs e Badenhorst (1992) descrissero ciò che chiamavano sindrome di King-Denborough in un adolescente maschio bianco che dalla nascita era stato notato per avere orecchie basse, palato ad arco alto, testicoli undescended e pes cavus bilaterale. Secondo quanto riferito, il paziente ha avuto una febbre alta inspiegabile nell’immediato periodo postoperatorio dopo l’intervento chirurgico per testicoli e pes cavus non discendenti. Durante la tonsillectomia all’età di 14 anni, il paziente ha avuto una crisi ipertermica. L’esame fisico in quel momento ha mostrato deformità del pectus, cifoscliosi, fessure palpebrali downslanting, labbro superiore lungo, naso sporgente e diminuzione del QI. La creatin chinasi sierica è stata aumentata e la biopsia muscolare ha mostrato una variazione delle dimensioni delle fibre e di alcune fibre de – e rigeneranti. Gli studi sulla tensione muscolare hanno confermato una maggiore suscettibilità all’ipertermia maligna. La madre del paziente aveva anche aumentato la creatin chinasi sierica, i piedi ad arco alto e un test di tensione muscolare positivo.

Chitayat et al. (1992) ha descritto un caso isolato in un bambino di 9 anni che aveva, oltre alle solite caratteristiche della sindrome di King, dilatazione dei ventricoli cardiaci, dell’aorta e dell’arteria polmonare. Sebbene si pensasse che avesse una miopatia congenita e avesse un aumento transitorio dei livelli di creatin chinasi durante l’anestesia, l’ipertermia maligna non si verificò. Chitayat et al. (1992) ha concluso che le manifestazioni della sindrome di King possono derivare da diverse miopatie congenite e che in tutti i casi c’è probabilmente un aumentato rischio di ipertermia maligna.

Graham et al. (1998) ha esaminato i casi di 14 pazienti precedentemente segnalati e ha descritto un nuovo paziente, una bambina di 7 anni, con la sindrome di King e i risultati unici di eventration diaframmatica, midollo spinale legato e grave scarsità di fibre muscolari scheletriche di tipo 2. Hanno suggerito che la sindrome di King rappresenta un fenotipo comune a diverse miopatie congenite lentamente progressive. Graham et al. (1998) ha commentato che sebbene vi sia una notevole sovrapposizione con la sindrome di Noonan, nessun paziente con sindrome di King era stato segnalato con la combinazione di Noonan di ipertelorismo, pieghe epicantiche, linfedema, diatesi emorragica e difetti cardiaci caratteristici.

D’Arcy et al. (2008) ha riportato una donna di 27 anni con sindrome di King-Denborough e suscettibilità all’ipertermia maligna. È nata a termine dopo una gravidanza complicata da movimenti fetali diminuiti e presentazione podalica. Alla nascita, è stata notata per avere ipotonia, ptosi, palato ad arco alto, filtrum prominente e scafocefalia. Il padre e il nonno paterno avevano ptosi congenita, ma nessun altro segno di malattia neuromuscolare. Ha subito un intervento chirurgico per ptosi all’età di 2 e 9 anni senza complicazioni. La debolezza del viso e degli arti prossimali divenne più evidente con l’età, e sviluppò cifoscoliosi, facies miopatiche con midface piatto, columella prominente e collo palmato. Un EMG è stato miopatico e la creatin chinasi sierica è aumentata. All’età di 15 anni, ha sviluppato ipertermia durante l’intervento chirurgico per la riparazione della scoliosi, e successivi test muscolari hanno confermato la suscettibilità all’ipertermia maligna. L’analisi genetica ha identificato una mutazione eterozigote nel gene RYR1 (K33E; 180901.0038), indicando che le mutazioni RYR1 rappresentano una parte dei pazienti con questa sindrome.

Kalow (1970) ha riportato un’ereditarietà autosomica dominante ampiamente affetta da iperpiressia maligna e ha fatto riferimento ad altri 11 casi di insorgenza familiare. Ha notato che la rigidità muscolare è una caratteristica della sindrome.

McPherson e Taylor (1982) hanno riportato 12 famiglie del Wisconsin che segregavano MHS, alcune delle quali sono state ampiamente colpite in un modello di pedigree dominante.

Ellis et al. (1978) e Nelson e Flewellen (1983) conclusero che l’ipertermia maligna esibisce un’eredità multifattoriale.

Denborough (1977) ha sviluppato un test di contrattura in vitro (IVCT) per iperpiressia maligna utilizzando un piccolo segmento di muscolo scheletrico da pazienti. Caffeina, alotano, succinilcolina e aumento del potassio hanno indotto contrazioni esagerate. Un farmaco simile a dilantin ha inibito la risposta alotano e la contrazione basale in vitro e presumibilmente potrebbe avere valore profilattico in vivo. Denborough (1977) ha notato che l’alto CPK e lo spreco muscolare erano utili nell’identificare le persone affette da subcliniche.

Ball e Johnson (1993) hanno suggerito che solo circa il 50% delle famiglie con ipertermia maligna ha una mutazione del gene RYR1 del muscolo scheletrico su 19q13.1-q13.2. Pertanto, i test presintomatici basati su marcatori di DNA possono essere offerti solo a un numero limitato di famiglie in cui è stato chiaramente dimostrato il legame con i marcatori di quella regione.

Hogan (1997) ha sottolineato che la normotermia non esclude la diagnosi di ipertermia maligna. L’ipertermia può essere un segno tardivo, come nel probando descritto da Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) ha proposto un test minimamente invasivo per la suscettibilità all’ipertermia maligna come sostituto del test della contrattura, che richiede un campione bioptico muscolare aperto. Hanno postulato che l’iniezione intramuscolare di caffeina aumenta la pressione locale di anidride carbonica negli individui sensibili all’ipertermia ma non in quelli che non sono sensibili o in individui sani. Hanno misurato la pressione di anidride carbonica nel muscolo retto femorale durante la stimolazione locale con iniezioni di caffeina in 12 pazienti sensibili all’ipertermia maligna, in 8 individui non sensibili e in 7 controlli sani. È stata osservata una netta separazione nei valori di pressione dell’anidride carbonica tra individui sensibili e non sensibili.

Monnier et al. (2005) ha riportato i risultati di studi di correlazione eseguiti con dati molecolari, farmacologici, istologici e funzionali ottenuti da 129 famiglie MHS confermate da IVCT e 46 potenziali famiglie MHS. Un’ampia analisi molecolare ha identificato una variante nel 60% delle famiglie MHS con test IVCT positivi. Utilizzando l’analisi funzionale, Monnier et al. (2005) ha assegnato un ruolo causale per 7 mutazioni RYR1 che hanno proposto di aggiungere al pannello di mutazioni MHS utilizzate per i test genetici. Il test IVCT in 196 pazienti MHS geneticamente confermati ha determinato una sensibilità del 99,5%. Le diagnosi IVCT-positive / mutation-negative sono state stabilite nel 3,1% dei 160 pazienti testati che non portavano la mutazione familiare, sebbene gli autori abbiano suggerito la possibilità di un secondo tratto MHS in tali famiglie.

Nelson e Flewellen (1983) hanno notato che il dantrolene sodico è l’agente terapeutico primario specifico per l’ipertermia maligna. ‘Dantrium’ può essere somministrato per via endovenosa. La somministrazione orale di dantrolene è stata approvata dalla FDA per la somministrazione orale profilattica prima dell’intervento chirurgico. Dantrolene è usato per la spasticità cronica e la sua efficacia nell’ipertermia maligna sembra essere correlata alla sua azione sul muscolo scheletrico dove associa l’accoppiamento eccitazione-contrazione, probabilmente interferendo con il rilascio di Ca(2+) dal reticolo sarcoplasmatico.

Schmitt et al. (1974) ha riportato una famiglia in cui 2 bambini erano morti per iperpiressia maligna. La biopsia muscolare scheletrica del padre e del fratello di propositi ha mostrato una diminuzione dell’adenilato chinasi muscolare (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) ha suggerito che l’iperpiressia maligna può svilupparsi in pazienti con diminuzione dell’AK2 a causa dell’incapacità di rigenerare l’ATP. In 3 sopravvissuti di ipertermia maligna e in 5 parenti di sopravvissuti che hanno mostrato un test di contrattura della caffeina positivo, Cerri et al. (1981) non ha trovato carenza di adenilato ciclasi muscolare. Al contrario, Willner et al. (1981) ha scoperto che l’attività dell’adenilato ciclasi e il contenuto dell’AMP ciclico erano anormalmente alti nel muscolo scheletrico dei pazienti con ipertermia maligna. Hanno suggerito che la modifica secondaria della fosforilazione proteica potrebbe spiegare le anomalie osservate dell’attivazione della fosforilasi e della funzione del reticolo sarcoplasmatico nel disturbo.

Notando che MHS nel maiale (vedi MODELLO ANIMALE) è legato alla glucosio fosfato isomerasi (GPI; 172400) che appartiene a un gruppo di legame conservato nei vertebrati, McCarthy et al. (1989, 1990) ha studiato il cromosoma umano 19, che porta il gene GPI, in diverse famiglie con MHS. Hanno scoperto che MHS è strettamente legato al CYP2A (122720) (lod massimo di 5,65 a theta = 0) ed è affiancato da APOC2 (608083) e dal marcatore del DNA S9. Gli autori hanno concluso che sia l’MHS umano che quello suino sono dovuti a mutazioni in geni omologhi.

MacLennan et al. (1990) ha riportato il collegamento di diverse famiglie MHS ai marcatori del cromosoma 19, inclusi i marcatori all’interno del gene RYR1 (punteggio lod di 4,20) ad una distanza di collegamento di 0,0 cm. Gli autori hanno concluso che il difetto di base in MHS risiede nel gene RYR1. Notando che il gene RYR1 mappa al cromosoma 19q, che è sintenico al gene candidato per ipertermia maligna sul cromosoma 6 porcino, MacKenzie et al. (1990) ha anche suggerito che il gene RYR1 potrebbe essere la causa del MHS umano.

Eterogeneità genetica

In 3 famiglie non correlate con MHS, Levitt et al. (1991) escluso il collegamento del fenotipo MHS a loci su 19q13.1, indicando eterogeneità genetica. Fagerlund et al. (1992) ha studiato 8 famiglie MH svedesi rispetto a un BanI RFLP del gene RYR1 (chiamato da loro CRC per il canale di rilascio del calcio del reticolo sarcoplasmatico). Tre delle famiglie erano informativi per il legame genetico e 2 di loro hanno mostrato ricombinanti, indicando che la mutazione in quelle famiglie non era nel gene RYR1. Deufel et al. (1992) e Iles et al. (1992) escluso uno stretto legame con RYR1 in 2 famiglie bavaresi MHS con MHS e in 2 famiglie aggiuntive MHS, rispettivamente. Il lavoro di Levitt et al. (1992) ha suggerito che almeno 3 loci separati sono responsabili della suscettibilità all’ipertermia maligna.

Poiché in alcuni pedigree i dati fenotipici e genotipici sono discordanti, Robinson et al. (2000) ha suggerito che la suscettibilità all’ipertermia maligna dipende dagli effetti di più di un gene. Utilizzando il test di disequilibrio della trasmissione in uno studio su 130 famiglie nucleari MH, hanno valutato il coinvolgimento di 8 loci candidati di ipertermia maligna: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) e distrofina (300377). Gli autori hanno concluso che i risultati indicavano la variazione in più di un gene come influenza la suscettibilità MH nelle singole famiglie. Utilizzando i dati di stratificazione della famiglia, Robinson et al. (2003) ha confermato un ruolo nella suscettibilità MH per loci sui cromosomi 5 e 7 nelle famiglie collegate a RYR1, con l’influenza dei cromosomi 1 e 3 meno chiara.

In diverse razze suine che mostravano ereditarietà di ipertermia maligna, Otsu et al. (1991) e Fujii et al. (1991) ha identificato una mutazione A615R nel gene Ryr1. In 1 delle 35 famiglie canadesi con ipertermia maligna, Gillard et al. (1991) ha identificato l’eterozigosità per la stessa mutazione, che è A614R (180901.0001) negli esseri umani.

In pazienti con ipertermia maligna, Manning et al. (1998) ha identificato 4 mutazioni adiacenti nel gene RYR1: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013), e T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) ha identificato 11 nuove varianti nel gene RYR1 in membri affetti di famiglie con MHS1. La maggior parte delle mutazioni raggruppate nei domini MH1 e MH2 del gene RYR1.

Sindrome di King-Denborough

In un paziente con sindrome di King-Denborough, D’Arcy et al. (2008) ha identificato una mutazione eterozigote nel gene RYR1 (180902.0038).

Nelson e Flewellen (1983) hanno citato una frequenza di ipertermia maligna di 1 su 15.000 somministrazioni anestetiche ai bambini e da 1 su 50.000 a 100.000 negli adulti.

L’incidenza internazionale di ipertermia maligna è stata dichiarata da Hogan (1997) come 1 su 50.000 anestetici. I bambini sono a rischio speciale, con circa 1 in 5.000 a 10.000 anestetici pediatrici che utilizzano farmaci trigger complicati da ipertermia maligna. Una maggiore incidenza si riscontra nelle popolazioni geograficamente definite, come i residenti del Wisconsin centro-settentrionale, gli abitanti aborigeni della Carolina del Nord, gli abitanti della valle in alcune parti dell’Austria e i discendenti dei coloni in Quebec.

Ohnishi e Ohnishi (1994) hanno curato un trattato completo multiautore sull’ipertermia maligna. La storia dell’Associazione Ipertermia maligna degli Stati Uniti e dell’Associazione ipertermia maligna britannica è stata raccontata in capitoli separati.

L’ipertermia maligna che si verifica sulla base di un difetto genetico nei suini Landrace non è solo clinicamente identico umano sindrome, ma anche identico in molte delle caratteristiche biochimiche (Britt e Kalow, 1970). Smith e Bampton (1977) hanno concluso che la sindrome da ipertermia maligna è autosomica recessiva nei suini.

Foster et al. (1989) ha mostrato che il reticolo sarcoplasmatico del muscolo dei suini con suscettibilità all’iperpiressia maligna era carente di inositolo 1,4,5-trisfosfato fosfatasi, che porta ad alte concentrazioni intracellulari di inositolo 1,4,5-trisfosfato fosfatasi e ioni calcio. L’alotano inibiva l’enzima e aumentava ulteriormente le concentrazioni di inositolo mioplasmatico 1,4,5-trisfosfato e ioni di calcio, che producevano le caratteristiche cliniche dell’iperpiressia maligna.