セロトニン症候群の病態生理
セロトニン症候群は、CNS5-HT受容体の活性化が増加することによって引き起こされます。 通常、増加した5-HT受容体活性化は、プロセロトン作動性薬剤活性の結果として生じる5-HTの有意に上昇したCNSレベルに起因する。 セロトニン症候群は、オン/オフ現象ではなく、CNS5-HTレベルの増加によって引き起こされる毒性の連続的なスペクトルと考えることが有用である。 これは、NMSに存在する病気の重症度のスペクトルに似ています。 しかし、nmsとは異なり、セロトニン症候群は特異的な反応ではなく、セロトニン作動薬の組み合わせによって引き起こされる用量効果現象である。 何人かの調査官はそれを現象のより正確な記述であるセロトニンの毒性と呼ぶことを支持しました。 しかしセロトニンシンドロームの多くのよく文書化されたケースでは血清の薬剤のレベルは治療上の範囲に頻繁にあります。 プロセロトン作動薬の血清レベルは、しかし、エンド臓器濃度または、より重要なのは、上昇したCNSセロトン作動性活性と相関しない可能性があります。
CNSにはいくつかの異なる5-ht受容体群が存在する。 セロトニンシンドロームで見られる徴候のほとんどはpostsynaptic5-HT2Aの受容器の刺激によって引き起こされると信じられます。この受容体は、ホスホイノシチド特異的ホスホリパーゼCとK+チャネルに結合したGタンパク質である（脱分極を引き起こす）。33 5-HT1A受容体の刺激は、かつてヒトのセロトニン症候群に類似していると考えられていたマウスでステレオタイプ的な行動を生成するが、セロトニン毒性の病理学的結果に有意に寄与するとは考えられておらず、特定の拮抗薬はラットモデルにおけるセロトニン症候群致死性に対する保護を提供しない。30,31
5-HT2a受容体の刺激は、いくつかの異なる方法で起こり得る：5-HT合成の増加（例えば、l-トリプトファン）;5-HT放出の増加（例えば、アンフェタミン）;5-HT異化の減少（例えば、MAOIs）; ５−ｈ Ｔ再取り込みの減少（例えば、Ｓｓｒｉ）；直接５−ｈ Ｔ受容体刺激（例えば、５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルトリプタ−ｍｉｎｅ）；及び二次メッセンジャー系（例えばリチウム）によるシナプ セロトニンシンドロームはまた5-htの受容器の規則/hypersensitivityの患者またはSSRIの患者の5-ht2Aの反対者の効果の代理店の回収の後で沈殿させるかもしれま34
セロトニン症候群を引き起こす薬剤の傾向は、多くの場合、脳のセロトニンレベルを上昇させたり、5-HT2A受容体を直接刺激する能力と直接相関 通常薬剤の組合せはセロトニンシンドロームを誘発するように要求されますが単一の代理店の過剰摂取の後で報告されました。35,36例えば、セロトニン症候群は、ある研究でSsriを過剰投与した患者の14％から16％に発生することが認められた。 さらに、MAOIsの過剰摂取は、セロトニン症候群と有意に重複する毒性症候群を産生する。 セロトニン症候群は、2つの異なるメカニズムによって脳のセロトニン作動性の緊張を高める2つの薬剤が組み合わされたときに発生することがはるかに一般的です。 例えば、重度または致命的なセロトニン症候群のエピソードの多くは、選択的セロトニン取り込み阻害剤とのMAOI相互作用によるものであった。
セロトニン再取り込み阻害は、セロトニン症候群の非常に一般的に遭遇する原因であると思われる。 セロトニン症候群の原因として，Ｓｓｒｉｓパロキセチン，クロミプラミン（三環系抗うつ薬），セルトラリン，フルオキセチン，ベンラファキシン（セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬）が関与している。 クロミプラミンのほかに、他のTCAs（例えば、イミプラミン、dothiepinおよびamitriptyline）に5HTのreuptakeの運送者のための大いにより低い類縁があります。37,38これらのTCAsはまれにセロトニンシンドロームを引き起こしませんでしたが、MAOIと結合されなければ通常重要な罹患率を引き起こしません。 クロルフェニラミンおよびおそらくブロムフェニラミンは、これらの薬物のSSRI特性のためにセロトニン症候群に寄与する可能性があると仮定されている。37,39デュロキセチン、新規SSRIは、また、セロトニン症候群を引き起こす可能性が高いです。
特定の合成アヘン剤はSSRI活性を有し、他のプロセロトン作動薬と組み合わせた場合にセロトニン症候群を沈殿させることができる薬剤として関 これらのアヘン剤には、トラマドール、メペリジン、デキストロメトルファン、メタドン、ペンタゾシンが含まれる。40TramadolにSSRIであることに加えてセロトニン解放の特性があるかもしれません。41
伝統的で不可逆的な非選択的MAOIs（トラニルシプロミン、フェネルジン、クロルジリンなど）およびより新しい可逆的で非選択的MAOIs（モクロベミドなど）は、他のプロセロトン作動性薬剤と組み合わせるとセロトニン症候群を容易に沈殿させることができる（第29章参照）。MAOの選択性がsupratherapeutic線量で失われるので40,42Selegilineの選択的で、不可逆MAOI-Bの抑制剤は大量服用で、セロトニンシンドロームを引き起こすかもしれません。43,44LinezolidのリバーシブルMAOの活動があるより新しい抗生物質にセロトニンシンドロームを引き起こす潜在性があります。
いくつかの乱用薬物（幻覚性アンフェタミン、アルキルトリプタミン、リセルガミドなど）は、5-HT CNS活性を増強し、単独でまたは他の薬剤と組み合わせてセロトニン症候群様の毒性をもたらす可能性がある。 直接セロトニン受容体アゴニスト（例えば、リゼルギン酸ジエチルアミド（LSD）、2,5ジメトキシ-4メチルアンフェタミン（DOM）、DMT、およびセロトニン放出剤（例えば、コカインおよび3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン）は、セロトニン症候群様の毒性を産生する可能性がある。45-47LトリプトファンはCNSのセロトニンにMAOIかSSRIと結合されたとき変えられ、セロトニンシンドロームを引き起こしました。
いくつかの物質がセロトニン症候群の原因に関与していると考えられており、その寄与メカニズムはよく理解されていません。 リチウムはホスファターゼの阻害を引き起こし、細胞内イノシトールリン酸塩の増加をもたらし、セロトニンの二次メッセンジャー効果を増強するため、セロトニン症候群に寄与すると考えられている。33,48Trazadoneおよびnefazodoneはセロトニンシンドロームの複数のケースで5-ht2Aの反対の特性があるようで、特に有効な5-ht通風管の抑制剤ではないのに、関係し37,40,49Buspironeは効果が弱いようであるが、直接5-HT1Aのアゴニストで、セロトニンシンドロームを引き起こすことで関係しました。46,50スマトリプタン（5-HT1Dアゴニスト）は、不確実なメカニズムを介してセロトニン症候群の原因として関与している。39,51 5-HT3アンタゴニスト（例えば、5-HT3アンタゴニスト）が表示されます。 これは議論の余地があるが、ondansetronおよび同様の制吐薬）はセロトニン症候群を引き起こす可能性は低い。52ブロモクリプチンおよびL-dopaは脳のセロトニンレベルを増加させ、理論的にはセロトニン症候群の発症を促進することができる。53
特定のプロセロトン作動薬の薬物動態学的および薬力学的特性を理解することが重要である。 例えば、フルオキセチンおよびその活性代謝産物であるノルフルオキセチンは、長い半減期を有する。これは、薬剤が停止されてから長い間、有意なセロトニン取り込み阻害が存在することを意味する。 したがって、薬物中止後に4週間の”ウォッシュアウト”期間が推奨される。 別の例として、不可逆的なMAOIsの使用があります。 患者は、これらの酵素阻害剤の効果が完全に解決するために4〜5週間を必要とする。 有意なP-450相互作用（および遺伝的多型の効果）は、いくつかの精神医学的薬物で観察され、それらの効果の増強および延長をもたらす可能性がある。 例えば、パロキセチンは、CYP2D6によって代謝される他の薬物の血清レベルを増加させることができる有意なCYP2D6阻害を有する。