抗生物質、QT延長、TdPおよび突然死：事実またはフィクション

発行日：9月2017

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十年より多くのために、多数の調査はマクロライドおよびfluoroquinoloneの抗生物質が突然死のQT間隔の延長、torsades de pointesおよび高められた発生と関連付けられたこと

いくつかの抗生物質がFDAの市場承認を拒否されており、torsades de pointes（TdP）と心臓死亡率の増加により、三つ（grepafloxacin、sparfloxacinおよびtemafloxacin）が市場から除去されている。 2013年には、証拠の説得力のある性質と強さは、マクロライドとフルオロキノロン（エリスロマイシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシンとモキシフロキサシン）のラベルに警告を要求するためにFDAを促しました。

FDAの科学者はNew England Journal of Medicineで、”アジスロマイシン、他のマクロライドおよびフルオロキノロンの使用によるQT間隔の延長の結果としての致命的な不整脈”これらの薬物の既知の過剰使用のために、著者らはまた、”この可能性は、特に抗菌薬治療の利点が限られている既存の危険因子または臨床状態を有する患者に対して、抗菌薬の処方を検討しているときに、臨床医に一時停止を与えるべきである。”

FDAは、1990年以降に削除された14の他のTdP原因薬と同様に、これらの薬を市場から単に削除しなかったのはなぜですか？ 答え: 市場からの取り外しは有効性の高度、有効な抗生物質の全体的な不足および抗生の抵抗の成長する問題のために選択ではないです。

矛盾する安全性報告の理解

これとは逆の証拠が豊富にあるにもかかわらず、最近の三つの出版物はマクロライドとフルオロキノロンの心臓リスクの増加を発見することができなかった。 医学文献におけるこのような矛盾は、特にレイプレスで報告された場合、患者に混乱を引き起こし、処方者が理解し、患者に対処するために準備する必 研究は矛盾しているように見えるかもしれませんが、その違いはしばしば説明することができます（例えば、異なる患者集団を研究しているため）。 心臓の観点から、これらの薬物は、毎年服用している数千万人の患者の大多数にとって非常に安全です。 しかし、これらの研究で常に表現されていない比較的小さな個体のサブセットについては、これらの薬物は、TdPおよび突然死の明確なリスクを与える。

アジスロマイシンは、毎年55万人以上の一般的に健康な人々によって安全に使用されている薬です。 単独でこの薬剤によって、数千の余分な死は毎年起こると推定されます。 これらの死亡およびtdpの報告された症例は、通常、明確に定義された危険因子（低カリウム血症、低マグネシウム血症、女性の性別、徐脈、高齢、構造的心疾患およ これらは本質的に、再分極予備率の低下に寄与する同じ危険因子であり、TdPを引き起こすことが知られている事実上すべての薬物にとって重要であ

マクロライドまたはフルオロキノロンによるTdPの増加または突然死を発見できなかった三つの最近の研究には、共通の特徴があります。 ほとんどの場合、彼らは遡及的に全体的に少数の死亡を経験し、TdPの既知の危険因子がある場合、少数の患者を含めた非常に健康な集団を調べた。 また、これらの薬物による死亡率の増加を発見した研究とは異なり、ある研究ではその設計に大きな誤りがあった。 これは、qtを延長し、死亡率を増加させることが知られている抗生物質の一つであるレボフロキサシンで治療された患者を含む比較コホートの死亡とアジスロマイシンを服用している患者の死亡数を比較した。

これらの最近の研究の結果は、これらの薬剤が既知の危険因子を有する患者にTdPを誘導する能力を有することを示す大量の一貫した証拠を否定することはできない。 FDAによって発行された警告は、多くの信頼できる情報源からの証拠の慎重な分析に基づいており、医師がTdPのリスクが高い患者のためにこれらの薬 実験室の研究、臨床試験、TDPの症例報告、FDAの有害事象報告システムにおける関連性の高いシグナルで見つかった証拠の強さと一貫性のために、CredibleMedsのウ

処方時のTdPリスクの管理

薬を処方する際に考慮すべき事実の数は圧倒的です。 いくつかの臨床医は、もしあれば、彼らが処方する多くの薬のための成長を続ける製品ラベルにあるすべてを覚えていることができます。 図1は、最も一般的に処方されている抗生物質の1つであるアジスロマイシンの添付文書を示しています。 スポンサーとFDAは、彼らが1,000以上の事実を持つ巨大な文書で、その結果、処方者に価値があると考えているすべての情報が含まれています。 アジスロマイシンの潜在的に致命的なTdPを引き起こすリスク（赤い円で）の言及は、虫眼鏡なしで見つけることは困難です。

図1. 赤い円のazithromycinのプロダクトラベルのQTの警告そして注意。 ラベルには、14,106の単語と、薬の安全かつ効果的な使用のために重要な1,000以上の事実が含まれています。 より大きな画像を表示するには、画像をクリックします。

出典：画像提供：Raymond L.Woosley、MD、PhD;許可を得て印刷されています。

臨床意思決定支援システムは、臨床医が無数の薬物事実と電子カルテの重要な情報を管理するのを支援するために開発されています。 Mayo Clinic、Indiana University、Banner Health hospitalsでは、コンピュータが患者のリスク要因に関する情報を抽出することによってQTリスクスコアを計算し、tdpのリスクが高い患者を管理す 図2は、インディアナ大学で開発され、現在使用されているQtリスクスコアとバナーヘルスシステムの要素を示しています。 これらのシステムは、高リスク患者がTdPの可能性を有する処方薬である回数を減少させることが見出されている。 これらの結果は有望であるが、本質的な次のステップは、臨床転帰に対するこれらのシステムの効果を調べることであろう。

図2。 Tdpの危険の心臓心配の患者を識別するための臨床的に認可されたTisdale QTの危険のスコア。

出典：適応元：Tisdale JE,et al. 循環器内科-循環器内科-循環器内科-循環器内科-消化器内科 2013年、doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

高リスク患者を特定するために、これらの臨床意思決定支援システムは、CredibleMedsウェブサイトにあるQTを延長および/またはTdPを引き起こす可能性のある薬 リストへのアクセスは、患者ケアのために、非営利的な使用のために無料であり、研究での使用www.crediblemeds.org または、Apple（iOS）、Google Play（Android）、またはWindows Mobileのwebサイトからダウンロードできる無料のスマートフォンアプリで。 QT薬リストを臨床意思決定支援システムの一部として使用したい病院または医療システムは、FDAの安全使用イニシアチブとBert W.Martin財団の支援を得て、CredibleMedsによって開発されたオンラインアプリケーションプログラムインタフェースを介してこれを行うことができる。

安全な処方の目標

要約すると、明確に示された場合、臨床医はマクロライドまたはフルオロキノロン系抗生物質を処方することを躊躇すべきではないが、TdPの危険因子が知られている患者については、QTを慎重に監視し、および/またはより安全な代替抗生物質を検討すべきである。

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• 詳細については：
• Raymond L.Woosley、MD、PhDは、生物医学情報学と医学の教授であり、アリゾナ大学のフェニックス医科大学のFlinn財団客員研究員です。 彼はAzcertの社長であり、CredibleMedsウェブサイトの非営利スポンサーです。 WoosleyはまたCardiology Today編集委員会の練習管理および質の心配セクションのメンバーである。 彼はで到達することができます[email protected]…..

開示:ウーズリーは関連する財務開示を報告していない。