概要

1番染色体の中心周囲の反転は、ブレークポイントの位置に関係なく、精子形成障害を介して男性不妊を引き起こすと考えられていた。 ただし、染色体1のpericentric逆転のキャリアは正常な豊饒および家族性伝達と報告されました。 ここでは、染色体1の中心周囲反転の二つのケースを報告します。 一つのケースは、羊水穿刺を介して子宮内で検出され、他のケースは、キャリアの妻が結婚の5年以内に二つの自発的な中絶を経験した後に検出されました。 ここでは、男性不妊に及ぼす染色体1の反転のブレークポイント位置の影響を検討し、公開されたケースと比較します。 染色体1における中心周囲反転のブレークポイントと精子形成との関連も議論されています。 全体的に、結果は逆転キャリアが子孫を作り出すことができるので中断点の位置が遺伝の勧めることの医者からの注意に値することを提案します。

1はじめに

男性不妊因子は不妊カップルの50％で診断され、世界中の男性の約4％に影響を与えます。 構造的染色体異常は、不妊症、自然流産、または奇形の子供の誕生をもたらす、男性不妊の摂動に大きな役割を果たしています。 周動性反転は、動原体の両側の二つの休憩に起因するこれらの休憩の間のクロマチンセグメントの180°回転によって引き起こされる構造染色体異常 逆転のほとんどの個人に正常な表現型および正常な豊饒の潜在性があります。 中心周囲の反転の約12％が男性の不妊症を引き起こす。 生殖リスクは、異常な減数分裂事象に続く染色体的に不均衡な配偶子の産生のために、いくつかのケースで予想されるであろう。 異なる反転染色体または異なるブレークポイントは、異なる臨床転帰につながる可能性があります。 したがって、染色体1の中心周囲反転の男性キャリアの遺伝カウンセリングは課題のままです。

研究により、1番染色体の中心周囲の反転が無精子症と関連していることが示されています。 以前は、ブレークポイントの位置に関係なく、精子形成障害を介して男性不妊を引き起こすと考えられていました。 ゲノムシークエンシング技術の発展に伴い、精子形成に関連するいくつかの遺伝子が第1染色体上の特定の部位で発見されている。 Bache et al. 染色体1は、その完全性が精子形成のために非常に重要であるドメインを保有することができることを報告した。 ただし、染色体1のpericentric逆転のキャリアに正常な豊饒および家族性伝達があることもまた報告されました。 時には、状態の診断も出生前に行うことができます。 染色体1における特定の反転/ブレークポイントと臨床転帰との関係は、さらなる明確化を必要とする。

この研究では、染色体1における心周反転の二つの男性の症例について報告し、染色体1における心周反転のブレークポイントと男性不妊との間の関

2症例報告

この研究の被験者は、染色体1における中心周囲反転の二つの男性キャリアであった。 この研究の倫理的承認は、吉林大学第二病院の倫理委員会から得られた。 患者は、これら二つの症例の公表のためのインフォームドコンセントを提供しています。

最初のケースは28歳の男性です。 妻の第二学期の間に子孫の出生前診断中に胎児の染色体異常が発見されたため、細胞遺伝学的検出を受けた。 胎児染色体の核型は46、XY、inv(1)(p13q21)であった。 男性キャリアは正常な外観と知性を持っていた。 Ｇバンディング核型分析の結果は、４ ６、Ｘ Ｙ、ｉｎｖ（１）（ｐ１ ３ｑ２ １）であった（図１ａ）。 中期染色体のＧバンディング後の染色体調製と核型分析を以前に報告した方法に従って行った。 キャリアの妻は完全な婦人科検査を受け、異常は検出されず、自然流産の病歴はなかった。

フィギュア1

染色体1に中心周囲反転を有する異常核型。 (a)最初のケースの核型および(b)第二のケースの核型。

第二のケースは、正常な表現型と知性の31歳の男性です。 彼は彼の妻が結婚の5年以内に二つの自発的な中絶を経験したので、彼はアンドロロジー外来に行きました。 身体検査では，無傷の精管および正常な外部男性生殖器官を有する正常な大きさの睾丸の存在を明らかにした。 精液の分析は精液変数が正常な参照の範囲の内にあったことを示しました。 核型分析の結果は、46、XY、inv(1)(p13q42)であった(図1b)。 キャリアの妻は完全な婦人科検査を受け、異常は検出されなかった。

pubmedを用いて、不妊男性における1番染色体の中心周囲反転に関する報告の検索を行った。 使用した検索キーワードは”1番染色体/中心周囲反転/男性不妊”でした。”染色体1における中心周囲反転の症例報告を収集し、分類した。 これらは生殖年齢の人の染色体1のpericentric逆転のケースを含み、白血病および染色体の他の複雑な構造変更の染色体の異常を除いた。 37染色体1例における中心周囲反転の合計が発見されました。 核型および文献分析からの臨床所見を表１に示す。 これらの結果は、精子形成障害を提示した症例の70.3％（26/37）を示している。

3ディスカッション

染色体異常は、男性不妊における最も重要な遺伝的要因の一つです。 Pericentricおよびparacentric逆転は不妊の人の0.16%にあります。 中心周囲の反転は、正常な核型に対して配向が逆転した染色体を有し、回転するセグメントは動原体を含む。 一般に、これらの逆転を運ぶ人に正常な表現型がありますが、頻繁に不妊、再発妊娠の損失、または生来の異常を持っている彼らの子孫の高められた 精子形成の中断は、ブレークポイントの位置に関係なく、男性不妊につながるので、より多くの注意が染色体1の中心周囲反転に支払われています。 サザンブロット、蛍光in situハイブリダイゼーション、逆PCRなどのいくつかの技術は、染色体上の特定の標的セグメントを検出するために利用可能ですが、核型分析は、臨床実践のための強力で安価な技術のままです。 本研究では、染色体1の中心周囲反転の二つの男性のケースを報告します。 一つのケースでは、受胎は正常であり、他のケースでは、キャリアの妻は、複数の自発的な中絶を経験しました。

最初のケースでは、男性キャリアの核型は46、XY、inv(1)(p13q21)でした。 胎児の染色体inv(1)(p13q21)は、キャリアから送信されました。 染色体inv(1)(p13q21)は、ヒト細胞遺伝学的命名法のための国際システムによると多型の一形態と考えられています。 染色体多型は機能的または表現型の効果を持たないようであり、現在は正常な核型の変種と考えられている。 しかし、染色体多型と生殖障害との正確な関係は依然として議論の余地がある。 染色体上の多型変異体は、しばしば不妊症および再発性中絶において報告されており、不妊症において重要な役割を果たす可能性がある。 ヘテロクロマチン多型は不妊男性でより頻繁であり、より多くの注意を払うべきである。 染色体上の多型変異体は、雄配偶子およびはいにおける異数性を増加させる可能性がある。 以前の文献で報告された染色体1キャリアにおける中心周囲反転の核型および臨床所見を表1に示す。 核型inv(1)(p13q21)および重度の乏精子症を有する男性キャリアの報告を表1に示す。 この症例は，本研究の最初の症例と同様のブレークポイントを有するが，表現型は異なっている。 これは、男性不妊におけるinv（1）（p13q21）と多型変異体の役割は、さらなる研究を必要とすることを示唆しています。

後者のケースでは、男性キャリアの核型は46、XY、inv(1)（p13q42）であり、彼の妻は結婚から5年以内に二つの自発的な中絶を経験した。 減数分裂で産生された不均衡な染色体を有する精子が胚の染色体不均衡を引き起こし、中絶を繰り返すため、自然流産が可能である。 残念ながら、胎盤の絨毛細胞またはキャリアの胎児組織は遺伝的にテストされなかったので、不均衡な染色体の診断を確認することはできません。 男性患者の不妊症の2つの最も一般的なタイプは、妊娠前不妊症（異常な精液パラメータを示し、パートナーが妊娠することができない）と妊娠不妊症（パートナーが妊娠することができるが流産を有する）である。 この研究の第二のケースは、妊娠不妊を提示しました。 しかし、多くの男性が妊娠前不妊症を示し（表1）、これらの症例の70.3％が染色体inv（1）異常による精子形成障害を示した。 染色体1の特定の染色体ブレークポイントと精子形成不全の程度との間に有意な関係がないことが報告されている。 しかし、最近の文献は、核型異常inv（1）が必ずしも不妊症を引き起こすとは限らないことを示している。 染色体1における心周囲反転のいくつかの男性キャリアは、羊水穿刺によって検出された（この研究の第二のケースのように）または複数の家族性世代を

表1は、inv(1)の各ブレークポイントが妊娠前または妊娠不妊に関連しており、ほとんどの男性キャリアが精子形成障害を示していることを示しています。 精子形成に対する中心周囲反転の影響の正確なメカニズムは不明のままである。 一つの仮説は、反転が減数分裂の間に染色体のペアリング、シナプス、および組換えを乱すことです。 しかし、一部の学者は、精子形成不全は、再配列常染色体またはXY対反転キャリアに関連していない可能性があることを報告した。 第二の仮説は、反転がヒト精子におけるDNA断片化およびアポトーシスの活性化を引き起こすということである。 対立仮説は、ブレークポイントでの特定の遺伝子機能の干渉に関連している。 OMIM検索によって、我々は精巣で発現する339遺伝子を発見した。 精巣におけるこれらの遺伝子の機能は明らかではない。 文献で報告されているヒト男性不妊に関連する六つの遺伝子があります。 Tektin2（TEKT2）は染色体1p34.3に位置し、精巣で発現する。 TEKT2の損失は損なわれた精液の運動性で起因します。 Spermatogenic failure21(SPGF21)遺伝子は1番染色体1p22.1にマッピングされ、その変異は無頭性精子につながる。 細胞分裂サイクル14A(CDC14A)遺伝子は染色体1p21.2に位置し、その変異は異常な形態を有するimmotile精子の割合が高い結果となる。 精子ミトコンドリア関連システインリッチタンパク質（SMCP）とオルニチンデカルボキシラーゼ抗酵素3（OAZ3）遺伝子は、1q21.3で染色体1にマップされています。 前者は精子ミトコンドリアの三日月構造の維持と安定化に重要である。 後者は精子形成の初期段階で発現し始め、後期精子形成期に停止する。 CATSPERE（カチオンチャネル、精子関連、補助サブユニットイプシロン遺伝子、染色体1q44に位置）は、精子と男性の不妊治療の過活性化運動に関与しています。 これらの遺伝子は、inv染色体の男性キャリアにおける不妊の候補遺伝子である可能性があります（1）。

興味深いことに、もう一つの懸念は、母親から継承された反転染色体を持つ不妊男性は無精子症を示すが、キャリアの母親は亜受精性の兆候を示さない したがって、これらの反転は男性ではなく女性の生殖能力を妥協するように見え、この違いの根底にあるメカニズムはさらなる研究に値する。 不妊男性の間で最も頻繁な再配列はinv（1）であり、これらの中で、中心周囲の反転が最も頻繁であった。 遺伝子型–表現型相関のそのパターンを探索するためには、正確に精液、内分泌、および組織学的パラメータを記録する必要があります。

4結論

結論として、この研究では、染色体1に中心周囲反転を有する二つの男性キャリアを報告しました。 これらの反転キャリアは、健康な子孫を産生する可能性がある。 中断点は遺伝の勧めることの医者によって査定されるべきである。 染色体1のブレークポイントと男性不妊との関係は、さらなる研究に値する。

Ilacqua A,Izzo G,Emerenziani GP,et al. 生活様式および豊饒:男性の豊饒の圧力そして生活環境基準の影響。 リプロドバイオリノール… 2018;16:115. グーグルで検索すると

精液血しょうのExosomal microRNAsは無精子症の起源のマーカーで、精巣のティッシュの精液の存在を予測できます。 ハム-リプロド 2018;33:1087–98. Google Scholarで検索

Zhang H,Wang R,Yu Y,et al. 男性不妊における染色体13、14、または15を含む非Robertsonian転座：28例と文献のレビュー。 薬だ 2019年9月8日にe14730が発売された。 Google Scholar

Balasar Ö,Zamani AG,Balasar M,et al. 染色体1のde novo pericentric逆転と関連付けられる男性の不妊。 トゥルク-J-ウロール 2017;43:560–2. Google Scholar

Guttenbach M、Engel W、Schmid M.正常な男性の精子における構造的および数値的染色体異常および憲法上の染色体異常のキャリアの分析。 レビュー。 ヒュム-ジュネット 1997;100:1–21. Google Scholar

Meschede D,Froster UG,Bergmann M,et al. 染色体1（p34q23）とステージ固有の精子形成停止と男性不妊の家族性心周囲反転。 J-Med Genet. 1994;31:573–5. Google Scholar

Tóth A,Gaál M,Sára G,et al. 無精子性の男性における染色体1の中心周囲反転。 J-Med Genet. 1982;19:303–5. Google Scholar

Chandley AC,McBeath S,Speed RM,et al. 人間の染色体1のPericentric逆転および男性の生殖不能症のための危険。 J-Med Genet. 1987;24:325–34. Google Scholar

Bache I,Assche EV,Cingoz S,et al. 男性の不妊の染色体1ブレークポイントの過剰。 ユー-ジェイ-フム-ジェネット 2004;12:993–1000. グーグルで検索

ハネウェルC、アルギロプロスB、ダグラスS、他。 大規模な多世代の血統における中心周囲染色体の見かけの伝達歪み一つの反転。 Am J Med Genet A.2012;158:1262-8. Google Scholarで検索

上原S,高林T,竹山Y,ら。 出生前の診断で偶然に検出された家族性心周囲反転。 Jnn Jnn Jnn系列局である。 1995;40:259–63. Google Scholar

Zhang M、Fan HT、Zheng HSなどで検索してください。 中国北東部における非モザイクKlinefelter症候群の男性の臨床的特徴: 遺伝カウンセリングのための含意。 Genet Mol Res.2015;14:10897-904。 Google Scholar

Perrin A,Nguyen MH,Bujan L,et al. DNA断片化は、構造的染色体再配列を有する男性において、染色体不均衡な内容を有する精子においてより高い。 アンドロロジー 2013;1:632–8. Googleで検索

バタニアンJ,Hulten MA. 心周反転inv(1)(p32q42)の不妊ヒト男性キャリアにおけるシナプトネマル複合体の電子顕微鏡調査。 規則的なループ形成しかし可能なinterchromosomal効果を含む不完全なsynapsis。 ヒュム-ジュネット 1987;76:81–9. Google Scholar

Shaffer LG,McGowan-Jordan J,Schmid M.ISCN2013:an international system for human cytogenetic nomenclature. スイス・バーゼル：Karger AG、2013年。 Google Scholar

Madon PF,Athalye AS,Parikh FR.で検索してください。 染色体上の多型変異体は、おそらく不妊に重要な役割を果たしています。 リプロドバイオメッドオンライン。 2005;11:726–32. Googleで検索

ヤキンK、バラバンB、ウルマンB。 染色体変異体と精子形成との間に可能な相関関係はありますか？ Int J Urol. 2005;12:984–9. Google Scholarで検索

Morales R,Lledó B,Ortiz JA,et al. 染色体多型変異体は、雄の配偶子および胚における異数性を増加させる。 シストバイオレイドMed. 2016;62:317–24. Google Scholar

Dul EC,van Echten-Arends J,Groen H,et al. 無精子性および非無精子性不妊男性における染色体異常：有害な妊娠転帰を防ぐためにスクリーニングする必要がある数。 ハム-リプロド 2012;27:2850–6. Google Scholar

Li D,Zhang H,Wang R,et al. 中国北東部のpregestationalおよびgestational不妊の人の染色体の異常。 Jアシスト-リプロド-ジェネット 2012;29:829–36. Google Scholar

Daniel A,Hook EB,Wulf G.染色体再配列のキャリアに対する羊水穿刺時の不均衡な子孫のリスク：米国およびカナダの研究室からのデータ。 Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Googleで検索

ガブリエル-ロペスO,Ratomponirina C,Rumpler Y,et al. シナプスと染色体1の中心周囲反転のための不妊ヒト男性ヘテロ接合におけるシナプス調整。 ヒュム-ジュネット 1986;72:148–52. Google Scholar

Wolkowicz MJ,Naaby-Hansen S,Gamble AR,et al. Tektin B1は、ヒト精子における鞭毛局在を示しています。 バイオリフレッド 2002;66:241–50. Google Scholarで検索

Li L,Sha Y,Wang X,et al. 全エキソームシーケンシングは、無頭精子を有する患者におけるホモ接合性BRDT変異を同定した。 オンコターゲット 2017;8:19914–22. Googleで検索

Imtiaz A,Belyantseva IA,Beirl AJ,et al. CDC14aホスファターゼは、マウスおよびヒトにおける聴覚および男性の生殖能力に不可欠である。 ハムモル-ジュネット 2018;27:780–98. Google Scholar

Nayernia K,Adham IM,Burkhardt-Göttges E,et al. 精子ミトコンドリア関連システインリッチタンパク質（Smcp）遺伝子の標的欠失を有するマウスにおける無精子症。 モル-セル-バイオオール… 2002;22:3046–52. Google Scholarで検索

Ivanov IP,Rohrwasser A,Terreros DA,et al. 精子形成期特異的オルニチンデカルボキシラーゼ抗酵素の発見:抗酵素3. プロック-ナトルAcad Sci USA. 2000;97:4808–13. Google Scholarで検索

Chung JJ,Miki K,Kim D,et al. CatSperzは精子Ca2+シグナル伝達ドメインの構造的連続性を調節し、正常な不妊治療のために必要とされます。 エライフ 2017年6月、e23082に移籍した。 Google Scholar

羅Y、徐C、孫Yらで検索してください。 染色体1の中心周囲反転による五つのキャリアの異なる分離パターン。 シストバイオレイドMed. 2014;60:367–72. Google Scholar

で検索すると、Morel F,Laudier B,Guérif F,et al. 蛍光in-situハイブリダイゼーションを用いた中心周囲反転キャリアの精子における減数分裂分離解析。 ハム-リプロド 2007;22:136–41. Google Scholar

Johnson DD,Dobyns WB,Gordon H,et al. 1番染色体の家族性周動性および傍動性反転。 ヒュム-ジュネット 1988;79:315–20. Google Scholar

Zhang M、Fan HT、Zhang QSなどで検索してください。 中国吉林省における不妊男性の染色体異常の遺伝子スクリーニングと評価。 2015年ジェネット-モル研究所;14:16178–84. Googleで検索

Fryns JP,Van Buggenhout G.胎児の無駄が再発したカップルにおける構造的染色体再配列。 ユール-ジュリエット-ジュリエット-ジュリエット-ジュリエット-ジュリエット 1998;81:171–6. Google Scholar

Antonelli A,Gandini L,Petrinelli P,et al. 染色体の変化および男性の不妊。 ジャニーズ事務所所属。 2000;23:677–83. Google Scholarで検索

Guichaoua MR,Delafontaine D,Taurelle R,et al. ループ形成と二つのpericentric反転のための人間の男性のヘテロ接合におけるシナプス調整。 染色体 1986;93:313–20. Google Scholarで検索

Martin RH,Chernos JE,Lowry RB,et al. 精子染色体の分析は、染色体1の中心周囲反転のためのヘテロ接合体の男性から補完します。 ヒュム-ジュネット 1994;93:135–8. Googleで検索Scholar

Mierla D,Jardan D,Stoian V.精子形成障害を有する男性における染色体異常。 Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Google Scholar

Young D,Klepacka D,McGarvey M,et al. 染色体反転を有する不妊症患者は、染色体間効果の影響を受けにくい。 Jアシスト-リプロド-ジェネット 2019;36:509–16. Google Scholar

Kirkpatrick G,Chow V,Ma S.減数分裂組換え、シナプス、減数分裂不活性化および染色体1反転キャリアにおける精子異数性。 リプロドバイオメッドオンライン。 2012;24:91–100. Google Scholar

Sachs ES,Jahoda MG,Van Hemel JO,et al. 2つ以上の中絶を持つ500のカップルの染色体の研究。 産科-婦人科-婦人科-婦人科-婦人科 1985;65:375–8. Google Scholar

Gada Saxena S,Desai K,Shewale L,et al. 2000年、インドの民族性と生殖不全のカップルにおける染色体異常。 リプロドバイオメッドオンライン。 2012;25:209–18. Google Scholarで検索

Giraldo A,Silva E,Martínez I,et al. 三つの無菌の兄弟における染色体1の中心周囲反転。 ヒュム-ジュネット 1981;58:226–7. Googleで検索