血液脳関門と脳代謝（セクション4、第11章）神経科学オンライン：神経科学のための電子教科書|神経生物学と解剖学の部門-ヒューストンのテキサス大学医

11.1 血液脳関門は、脳の内部環境の恒常性を維持する

血液脳関門（BBB）は、血液組成や毒素の変化から神経組織を保護する。 他の所でボディでホルモン、アミノ酸およびカリウムの細胞外の集中は食事、練習または緊張に満ちた時の後で頻繁な変動を、特に経ます。 これらの分子の多くは神経興奮性を調節するので、中枢神経系における間質液の組成の同様の変化は、制御されない脳活動につながる可能性があ 血液脳関門を形成する内皮細胞は、脳に出入りする物質を正確に制御できるように高度に特殊化されています。

血液脳関門の発見。 BBBの発見は、1880年代にPaul Ehrlichが特定の染料（例えばトリパンブルー）の静脈内投与が脳および脊髄を除くすべての器官を染色したことを観察した100年以上前 彼は、染料が他の組織と比較して神経系への結合に対する親和性が低いと結論づけた。 1913年、エドウィン-ゴールドマン、エールリッヒの仲間は、直接脳脊髄液（CSF）に注入されたとき、容易に神経組織ではなく、他の組織を染色し、非常に同じ染料を実証した。 しかし、”血液脳関門”という用語は、1898年にLewandowskyによって造語され、彼と彼の同僚は、神経毒性物質が脳に直接注入されたときにのみ脳機能に影響を与え、血管系に注入されたときには影響を与えないことを実証する実験を行った後である。 今回、Reeseたちの研究グループは、電子顕微鏡による脳内の毛細血管内皮細胞への障壁を局在化させるまでにさらに70年を要した。

脳毛細血管の内皮細胞は、BBBの部位である。 成人のBBBは、高度に特殊化された基底膜の複雑な細胞系、基底膜に埋め込まれた多数のペリサイトおよび星状細胞末端の足からなる。 内皮細胞が適切にバリアを形成するのに対し，隣接する細胞との相互作用がバリアの発達に必要であると考えられる。 脳内皮細胞は、二つの重要な点で他の臓器からの内皮細胞とは異なります。 第一に、連続的なタイトジャンクションは、脳内皮細胞の間に存在しています。 これらの堅い接続点は分子のparacellular動きを防ぐ。 第二に、細胞内小胞のような検出可能な経内皮経路はない。 脳内皮細胞のこれらの特性は、血液と脳との間の障壁を提供する。 主要なプロセスの一部を図11.1に示します。

1. 脳毛細血管内の内皮細胞に結合する連続的なタイトジャンクションは、BBBを横切る分子の拡散を制限する。
2. 基底（基底）膜は毛細血管の構造的支持を提供し、基底膜に存在する特定のタンパク質はBBBの開発に関与することが提案されている。
3. Astrocytic foot processesは特定の要因を放出し、BBBの発達に必要です。 Astrocyticフィートプロセスは水通風管を可能にし、頭脳の膨張に貢献する水路（aquaporin-4）を含んでいる。
4. グルコースおよび必須アミノ酸の輸送担体は、これらの溶質の脳内への移動を容易にする。 脳細胞はこれらの必須アミノ酸を合成することができないので、血液から取り込まれます。
5. 二次輸送システムは、脳から血液への小分子および非必須アミノ酸の流出を引き起こすようです。
6. 内腔膜上のナトリウムイオントランスポーターと抗内腔膜上のNa,K-ATPaseは、血液から脳へのナトリウムの移動を説明します。 脳内皮細胞に存在する多数のミトコンドリアは、このNa、K-ATPaseの機能のためのエネルギーを提供する。
7. 「酵素的血液脳関門」：脳毛細血管内皮細胞内の代謝プロセスは、血液脳機能にとって重要であり、脳への神経伝達物質の侵入を制御する。

11.タイトジャンクションの2つの分子成分

内皮細胞間のタイトな接合部は、バリア機能のために責任があります。 オクルジンはタイトジャンクション内に排他的に局在することが判明した最初の積分膜タンパク質であった。 しかし、オクルジン遺伝子のヌル変異を運ぶマウスは、オクルジンが適切なタイトジャンクション形成のために必須ではないことを示す、形態学的に正常なタイトジャンクションを開発しています。 閉塞とは対照的に、クローディンはタイトジャンクションの形成に必要であることが示されている。 タイトジャンクションの一体膜タンパク質は、-1（ZO-1）、ZO-2およびZO-3を閉塞ゾーンを介して細胞骨格にリンクされています。 さらに，非オクルジン付着接合はタイトジャンクションと混在していることが分かった。 Adherens接合部では、内皮特異的な一体膜タンパク質VE-カドヘリンが見出される。 さらに、接合接着分子（JAM）と呼ばれるタンパク質のファミリー、および最近発見された内皮細胞選択接着分子（ESAM）は、BBBのタイトな接合部に局在しています。 BBB完全性におけるそれらの正確な機能は依然として決定されるべきである。

脳のすべての領域には血液脳関門がありません。 心室系の正中線の戦略的位置に位置し、BBBを欠いている構造は、総称してcircumventricular organs（CVOs）と呼ばれています。 これらの非障壁領域では、内皮細胞間の緊密な接合部は不連続であり、したがって分子の侵入を可能にする。 これらの分野の多くはホルモン制御に参加しています。

血液脳関門のない脳の領域:

• 脳下垂体
• 中央隆起
• 領域後腫
• 視神経乳頭
• パラフィシス
• 松果体
• 脈絡叢内皮

高い脂質溶解度を有する物質は、単純な拡散によってＢＢＢを横切って移動することができる。 拡散は、ほとんどの精神活性薬の主要な参入メカニズムです。 図11.2は、脳内に拡散する化合物の侵入速度が、それらの脂質溶解度に依存することを示している。 脂質溶解度は、油／水分配係数によって推定される。

図11.5aは、油/水分配係数の計算方法を示しています。 図11.油／水分配係数と、選択された分子の脳浸透との間の関係を示す図である。

水だ 水は容易に脳に入る。 その高い透過性の結果として、血漿の浸透圧が変化するにつれて、水は脳の内外に自由に移動する。 マンニトールのような透過性の低い化合物の静脈内投与は、脳を浸透圧で脱水し、頭蓋内圧を低下させるので、この現象は臨床的に有用である。 この方法は、頭蓋内圧を低下させるために頭部外傷患者に使用されることがある。

二酸化炭素、O2および揮発麻酔薬のようなガスは頭脳に急速に拡散します。 結果として、脳内のそれらの濃度が血漿と平衡になる速度は、主に脳血流量によって制限される。

11.3グルコースとアミノ酸の輸送

担体を介した輸送は、低脂質溶解性を有する分子が血液脳関門を通過することを可能にする。 血液からのグルコースは、輸送タンパク質によって脳に入る。 ブドウ糖は頭脳の第一次エネルギー基質です。 ブドウ糖の輸送蛋白質（GLUT-1）は頭脳の毛管endothelial細胞で非常に富ませています。 これらのトランスポーターは、血液脳関門を介してグルコース分子を運ぶ。 まれですが、Glut-1欠乏症（遺伝的変異によって引き起こされる）の患者は、重度の学習困難を有する可能性があります。 脳脊髄の、しかしない血の低いブドウ糖の砂糖のレベルは、条件を識別します。

必須アミノ酸は脳で合成することができないため、タンパク質分解と食事から供給する必要があります。 必須アミノ酸であるフェニルアラニン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、ヒスチジン、およびドーパミンの前駆体であるL-DOPAは、グルコースと同じくらい急速に脳に入る。 これらのアミノ酸は、ロイシン優先またはL型輸送タンパク質によって脳に輸送される。 これらの化合物は、脳への侵入のために互いに競合する。 したがって、一方の血漿レベルの上昇は、他方の血漿レベルの取り込みを阻害する。 この競争は血しょうのフェニルアラニンのハイレベルが他の必須アミノ酸の頭脳の通風管を減らすphenylketonuria(PKU)のようなある特定の新陳代謝の病気のた

アラニン、グリシン、プロリン、GABA（γ-アミノ酪酸）などの小さな中性アミノ酸は、脳への侵入が著しく制限されています。 これらのアミノ酸は非必須アミノ酸であり、アラニン優先またはA型輸送タンパク質によって輸送される。 A型輸送タンパク質は、血液脳関門の管腔表面には存在しない。 対照的に、これらの小さな中性アミノ酸は、血液脳関門を越えて脳から輸送されるように見える。

11.4血液媒介性神経毒および薬物からの脳の保護

P糖タンパク質は、細胞から薬物を汲み出すことによって癌細胞に多剤耐性を付与するATP駆動 これらのタンパク質は、シクロスポリンAやビンブラスチンなどの疎水性化合物のBBB透過性を制限することができる脳内皮細胞で発現され、内皮細胞から血液に戻すことによってそれらをポンピングすることによって、脳内皮細胞で発現される。

脳毛細血管内皮細胞内の代謝過程は、血液脳機能にとって重要である。 血液中に存在するほとんどの神経伝達物質は、脂質溶解度が低く、毛細血管内皮細胞の管腔膜に特異的な輸送キャリアがないため、脳に入らない（図11.1参照）。 対照的に、ドーパミンの前駆体であるL-DOPAは、L型トランスポーターに親和性を有する。 したがって、それは、その脂質溶解度に基づいて予測されるよりも、血液からより容易に脳に入る。 パーキンソン病の患者はこの事実のためにドーパミンとよりもむしろL-DOPAと扱われます。 しかし、脳へのL-DOPAの浸透は、毛細血管内皮細胞内の酵素L-DOPAデカルボキシラーゼおよびモノアミン酸化酵素の存在によって制限される。 この”酵素的血液脳関門”は、脳へのL-DOPAの通過を制限し、パーキンソン病の治療におけるl-DOPAの大量投与の必要性を説明する。 治療は、現在、L-DOPAデカルボキシラーゼの阻害剤との同時治療によって強化されている。

内皮モノアミンオキシダーゼは、神経活動によって放出される神経伝達物質の不活性化にも役割を果たす可能性がある。 モノアミンは管腔の側面から示されたとき少しだけ通風管を示します。 モノアミンの取り込み系は、脳毛細血管内皮細胞の抗管表面に存在する。 脳内皮毛細血管はまた、コリンエステラーゼ、GABAトランスアミナーゼ、アミノペプチダーゼおよびエンドペプチダーゼなどの他の様々な神経伝達物質代謝酵素を含 さらに、いくつかの薬物および毒素代謝酵素も脳毛細血管に見出される。 従って”酵素の血の頭脳の障壁”は循環の神経伝達物質からまた多くの毒素から頭脳をだけでなく、保護します。

BBBの機能障害は神経の損傷および妨げられた頭脳機能の原因となる場合があります。 脳炎、多発性硬化症（MS）、脳卒中または腫瘍などの疾患は、神経機能に壊滅的な影響を及ぼすBBBの悪化を誘発する。 これらの条件は、タイトジャンクションタンパク質claudinの産生を減少させる。 脳腫瘍はBBBの完全な崩壊を引き起こし、腫瘍周囲浮腫を引き起こす。 さらに、腫瘍細胞は、漏出する傾向がある特定の因子を分泌する。

BBBを薬物でバイパスする。 潜在的な治療価値のある多くの薬物は、脂質溶解度が低く、BBB中に存在する特定の担体によって輸送されないため、容易に脳に入ることはない。 この制限を克服するために、脳への薬物の侵入を促進するためのスキームが開発されている。 1)BBBをバイパスする1つの方法はCSFに薬剤を直接渡すことです。 このアプローチは、髄液中の髄膜炎または癌性細胞を有する患者を治療するために使用することができる。 2)正常な人々のBBBを変えないブラジキニンおよびヒスタミンのようなある特定のvasoactive混合物は病理学の状態のBBBの透磁率を高めることができます。 これらの化合物は、化学療法剤を脳内に送達するために使用することができる。 3)薬剤は頭脳への記入項目を改善するために高いBBBの透磁率と総合することができます。 ほとんどの神経活性薬物は、脂質に溶解し、脳に容易に入るため有効である。 例えば、ヘロインとモルヒネは構造が非常に似ています。 しかし、2つのアセチル基を有するヘロインは、より脂溶性である。 ヘロインのこのより大きい脂質の容解性は行為のより急速な手始めを説明する。 脳内に入ると、ヘロインのアセチル基が酵素的に除去され、モルヒネが生成され、ゆっくりと脳を離れるだけである。 輸送プロセスの理解は、脳疾患の治療に有用な次世代の薬物の開発に不可欠です。

11.5脳の代謝と血流

脳の代謝

脳は代謝的に体内のすべての臓器の中で最も活発なものの一つです。 脳は余分なエネルギーを貯蔵せず、グルコースの好気性酸化からエネルギー需要のほとんどすべてを得る。 従って、それはブドウ糖および酸素の連続的な供給がエネルギー条件を満たすように要求します。 脳のエネルギー消費の大部分は、励起と伝導の過程で排出される膜電位を維持し、回復させるためにイオンの能動輸送に使用されます。 脳への血流が停止し、酸素と血液の不在が起こると、意識の喪失は5-10秒になります。 血流が数分以内に再開されない場合、永久的な脳損傷がある。 心停止のような危機の間、脳への損傷は最も早く起こり、回復の程度を決定する上で最も決定的であることはよく知られている。 グルコースの不在は同様に破壊的であるが、他の基質を使用することができるので、低血糖による不可逆的な損傷をもたらす時間経過はより長い。

脳の異なる領域には異なるエネルギー要件があり、これらの領域の神経活動に関連しています。 正常な意識したラットおよび猿の異なった頭脳の領域で毎分使用されるブドウ糖の量の測定はブドウ糖の利用が頭脳中広く変わることを示す。 さらに、灰白質の平均値は、白質の平均値の約5倍である。

血流の量は脳の活動に直接関係している。 別の群の動物において、脳領域への血流の量を決定した。 結果は、より多くの血液が高い代謝活性を有する脳の領域に流れることを示している。

図11.10は、グルコース使用量と局所脳血流との間に優れた相関があることを示しています。
脳領域への血流の調節は、脳血管の拡張を制御することによって達成される。 血管の膨張は一酸化窒素（NO）、Paco2、Pao2およびpH.のようなローカル要因によって制御されます頭脳の活動の結果として作り出される高いNO、高いPaco2、低いPaco2お これらの化学物質の産生速度は、エネルギー代謝の活性および速度に依存する。 したがって、脳領域への血流は、その領域における神経活動に関連している。

ブドウ糖の新陳代謝は頭脳のための主要なエネルギー源である。 血液からのグルコースは、Glut-1輸送タンパク質の助けを借りて脳に入る。 脳細胞の中で、それはピルビン酸塩に変えられ、次にATPを発生させるためにKrebs周期を通して新陳代謝する解糖経路に入ります。 ATPの分子の一部分が高エネルギーのphosphocreatineの分子を発生させるのに使用されています。 条件下では、グルコースの好気性代謝は、正常な機能を維持するためにATPおよびホスホクレアチンからの十分なエネルギーを脳に提供することができ 脳障害が発生すると、最初にリンクレアチンの損失があり、その後にATP枯渇が起こり、一般に脳に重度の損傷を示す。

グルコース欠乏は、異常な脳機能を引き起こす可能性があります。 過剰なインスリンに起因する可能性のある低血糖は、精神状態の変化と関連している。 これらの変化は、グルコース投与によって急速に逆転させることができる。 飢餓の間のようなある特定の状況では、頭脳は基質としてブドウ糖の代わりに”ケトンボディ”を使用できます。 ケトン体、アセト酢酸およびD-β-ヒドロキシ酪酸は、肝臓による脂肪酸の異化から形成される。 ケトン体は、脳の代謝要求を満たすのに十分な速度でトリカルボン酸サイクル（TCA）に入るアシルCoAを生成するために代謝される。

局所グルコース利用の測定。 局所的なエネルギー代謝は、局所的な機能的活性に結合される。 グルコースのオートラジオグラフィアナログを使用して、2-デオキシグルコース（2-DG）は、実験動物におけるグルコース代謝を測定するために採用されている。

図11.図4は、局所脳グルコース利用を測定するための放射性デオキシグルコース法の基本原理を示す図である。 グルコース利用はヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化から始まる。 得られたグルコース-6-リン酸は組織に保持されない。 その代り、それはティッシュを去る二酸化炭素およびH2Oのようなプロダクトに更に新陳代謝します。 2-デオキシグルコースはブドウ糖のアナログで、ブドウ糖のキャリアシステムによって血頭脳の障壁を渡って運ばれます。 脳細胞の中では、2-デオキシグルコースはヘキソキナーゼによってデオキシグルコース-6-リン酸(DG-6-P)にリン酸化され、さらにCO2やH2Oに分解することはできず、合理的な時間のために定量的に捕捉され、組織内に蓄積される。 デオキシグルコース（フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースなど）に標識を置くことにより、標識されたデオキシグルコース-6-リン酸形成の速度を測定することが可能である。 18FDG-6リン酸塩の量は、陽電子放出断層撮影（PET）を用いて直接決定することができる。 2-デオキシグルコース法は、2-デオキシグルコースに標識された短命の陽電子放出同位体で、PETと人間の使用のために変更されています。

11.6エネルギー代謝の機能的活性化

機能への代謝の結合のために、特定の刺激タスクによる機能的活性化は、対応する脳構造におけるグルコース代謝の局所的な増加をもたらす。 指と手の動きは、それぞれの脳領域の代謝を増加させる。 右利きのボランティアでは，自発的なスピーチはＢｒｏｃａ地域の代謝活動を増加させた。 視覚画像の提示は、一次視覚野におけるグルコース利用を増加させる。

機能的MRI（fMRI）と呼ばれるmriの変種は、神経活動に伴う特定の脳領域への血流の増加に基づいています。 より少ない酸素の抽出によるdeoxyhemoglobinのローカル減少の血の流れの結果の増加。 デオキシヘモグロビンは常磁性であり、fMRIの信号源として機能する。 PETとは異なり、fMRIは脳に固有の信号を使用し、脳機能をプロービングするための選択の技術として浮上しています。

11.7 脳障害および代謝

痙攣性障害は脳活動の機能障害であり、脳代謝および脳血流に著しい変化をもたらす。 PETによって検出された代謝変化は、てんかん原性病巣を見つけるために電気生理学的記録を頻繁に補完することができる。 この情報は、神経外科医がてんかん原性焦点を外科的に除去するのに役立つ。

PETを用いた代謝測定は、虚血性脳卒中後の梗塞の大きさを決定するために使用することができる。 脳腫瘍に高い新陳代謝の必要性があり、重くvascularized。 ＰＥＴまたはｆＭＲＩは、腫瘍の位置を特定し、治療の有効性を評価するために使用することができる。