International Journalof FunctionalNutrition

Introduction

スタチンは、心血管疾患を発症するリスクが高い人の病気や死亡率を低下させる脂質低下medicationsthatのクラスです。 彼らは最も一般的ですコレステロール低下薬。 2002年に発表された症例対照研究では、スタチンは末梢神経障害のリスクを増加させる可能性があることが示されている。 神経障害の発症の全体的なリスクは最小限であったが、スタチンユーザーは、非ユーザーよりも末梢神経障害を発症する可能性が14倍高いことが示された（1）。

電子機器を用いて、Emadらは、スタチン使用者における末梢神経（中央値、尺骨、脛骨、ひ骨および腓骨）の感覚および運動波の特徴（振幅、潜時および神経伝導速度）が異常であったことを発見した（2）。 但し、いくつかのotherstudiesはニューロパシーのandstatinsに関する矛盾した結果を作り出しました。

スタチンはナイアシン（ビタミンb3）と頻繁に結合されます。 脂質プロファイルに対するその有益な効果のために、ナイアシンは心臓病の予防のために処方されています>40years（4）。 ビタミンB群が再生する神経系における補酵素として重要な役割を果たす。 多くの神経学的疾患は、1つ以上のビタミンB群の欠乏に関連することが示されており、ビタミンB群は明確な欠乏がなくても特定の神経学的状態を改善することができます(5)。 ビタミンB群の中でも、ナイアシンは長い神経発達と生存の重要なメディエーターとして認識されている（6）と神経障害（7）の治療のためのofvalueであってもよい。

したがって、本研究は、ナイアシンとスタチンの組み合わせがスタチンに起因する末梢神経障害のリスクを低減するために使用され得るかどうかを評価することを目的とした。

データおよび方法

データ収集

本研究では、MedWatch、食品医薬品局（FDA）の安全性情報およびAdverseEvent Reporting Program（8,9）からのデータを分析しました。MedWatchは、医療におけるadverseeventsに関するデータを収集するために1993年に組織されました。 有害事象は望ましくない医療製品の使用に関連する経験。 TheMedWatchシステムは、主に医薬品や医療機器に起因する有害反応や品質問題のレポートを収集しますが、他のFDA規制製品（栄養補助食品、化粧品、医療食品、乳児用調合乳など）にも適用されます。

MedWatchは、主に医療専門家と一般市民のために設計されたvoluntaryreportingフォームと、medicalproductsを管理および保存する製造業者、輸入業者、および医療製品ユーザー施設が利用できる必須の有害事象reportingservice(AERS)フォームからの選択を提供している。 後者のグループは、法律によって提出することが要求されています製品の発見時に直ちに必須フォーム機能。 印刷可能なメールインフォームは、オンライン提出システム（10）に類推として利用可能です。

有害事象のMedWatchレポートは因果関係を確立しません。 任意の報告については、問題の薬物が反応を引き起こしたということです。 有害事象は、治療されている基礎疾患、別の薬物が同時に服用されている、または何か他のものに関連している可能性があります。

メーカーからの薬物反応報告を含むMedWatchからの機械可読データは、apublicデータベースの一部です。 本研究では、オンラインツールOpenvigil2.1を使用してデータベース（11,12）を照会しました。OpenVigilデータはFDAとMedWatchからのものであり、社会的メディアからのものではありません（13）。 OpenVigilcalculates proportional reporting ratio(PRRs)from adverse drugreaction reports薬剤と有害事象の組み合わせが関連しているかどうかを判定するために、Evans et al(14)の研究で提示された基準を使用します。PRR=2は、有害反応が2倍頻繁であることを示している一般集団よりも薬物の使用者である。 Evansら（14）による研究で提示された基準によれば、n>3有害事象、Yates補正>4（P=0.05）を伴うカイ二乗値、およびPRR>2は有害反応と薬物が関連していることを示

MedWatchデータは不完全であり、アンダーオーバー報告、分母（つまり、薬物の投与量）の欠落、データベース内のデータの誤り、重複、および/または欠落があります（11）。 その結果、すべての薬物および/またはOpenVigilからの薬物検査の有害事象報告の総数は、薬物ごとにわずかに異なる可能性があり、同じ薬物に関連する異な FlawedMedWatchデータは、OpenVigilなどのすべての分析ソフトウェアプログラムが直面することを余儀なくされているという問題を提示しています（15）。

システム（FAERS）を報告するFDAの不利なでき事の数のofsuspected反作用が脇効果の起こる可能性を定めるのに使用されるべきではないです。 FDAはeachadverseのでき事かプロダクトと起こる薬物エラーのためのレポートを受け取りません。 製品が販売された時間やイベントに関する広報など、イベントが報告されるかどうかを決定する要因がいくつかあります。 したがって、これらの報告書の情報は、報告されたthereactionsの発生率（発生率）を推定するために使用することはできません。 重要なことは、FAERSデータだけでは薬物の安全性プロファイルの指標ではない（https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers）。

統計分析

Yates補正によるカイ二乗検定を使用して、有害反応と薬物が関連しているかどうかを判断しました。 2尾のフィッシャーの厳密なテストが単独でスタチンとナイアシンとのスタチンのincombination間の神経障害のdifferencesinのレポートを評価するのに使用されていました。

結果

神経障害に関するEvans et al(14)の研究で提示された基準の評価に使用されたデータ（n>3adverseevents、カイ二乗検定値>4、PRR>2）は、スタチン単独ではiおよびII、スタチン+ナイアシンではIIIの表に示されている。OpenVigilは、薬物と有害事象の組み合わせが関連しているかどうかを判断するために、有害薬物反応報告からPRRsを計算しました。 表IIは、OpenVigil2.1によって決定された神経障害（yesまたはno）とのスタチン関連、ならびにスタチン溶解性を示す。

表ｉ＜９ ６ ３ １＞＜２ ５ ９ ９＞スタチン単独の神経障害についてのＥｖａｎｓら（１ ４）による研究で提示された臨床試験の評価に使用されたデータ。

表II スタチンと神経障害との関連。

表III エヴァンスらによるスタチン+ナイアシンを服用している患者の神経障害に関する研究（14）で提示された臨床試験の評価に使用されたデータ。

スタチン単独の大部分は神経障害に関連していた。 神経障害との関連は、親油性スタチン、アトルバスタチンおよびフルバスタチン。 ロバスタチンとシンバスタチンはアトルバスタチンとフルバスタチンよりも能性が低いため，他の親油性スタチン，ロバスタチンとシンバスタチンの会合は弱かった。 二つの親水性スタチン、ロスバスタチンとプラバスタチンは、アトルバスタチンとフルバスタチンよりも同様に弱い関連toneuropathyを持っていたが、pitavastatinhad神経障害の報告はなかった。 「その他のすべての薬物」とは、FDA MedWatchデータベース内のすべての薬物を指します。 FDAへのスタチンサイド効果の291,617の報告のうち、218は神経障害であり、0.07％であった（表I）。

スタチン+ナイアシンは神経障害とは無関係であった。 神経障害の3つの報告の合計は、患者のためにFDAに提出されたこの薬剤の組み合わせでは、スタチン+ナイアシンの副作用の16,270の報告のうち、0.02％（表III）。

スタチン単独とスタチン+ナイアシン間の神経障害の報告の差（0.07％対0.02％；表IV）は有意であった（P=0.006、2面フィッシャーの正確な試験）。 MedWatchは線量を記録しません。

表IV スタチン単独の使用とスタチン+ナイアシンの使用との間の神経障害の報告の違い。

ディスカッション

一般的なスタチン関連の副作用（頭痛、胃の不調、異常な肝機能検査および筋肉痙攣）は、親油性スタチンでより一般的です。 親水性スタチン、特にピタバスタチンは、脂溶性であるスタチンよりも筋肉の副作用が少ないようである（16）。

神経系に入り、血液脳関門を通過するためには、薬物は親油性で低分子量でなければなりません（17）。 本研究で分析されたスタチンの中で、特にアントルバスタチンの場合には、神経障害と脂質親和性との関連が顕著であった。 ピタバスタチン，プラバスタチンおよびロスバスタチンは，ａｌｌｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃであり，神経障害との関連性または低い関連性を示さなかった。

末梢神経障害はスタチンの信頼できる副作用である。 コレステロール合成の阻害のために、スタチン神経細胞膜の機能および完全性を変えることができる。 スタチン誘導ニューロパシーはＨＭＧ Ｃ Ｏ-Ａレダクターゼ，メバロン酸および最終的にコレステロールを産生する酵素の阻害に関連していると考えられた。 さらに、スタチンは、神経および横紋筋組織におけるエネルギー使用を制御するミトコンドリア呼吸プロセスにおいて重要な役割を果たすミトコンドリア酵素ユビキノン(コエンザイムQ10)を阻害する(2)。 コエンザイムQ10の投与は、他の合併症のために示されているように、スタチンからの神経筋損傷を予防または減少させる可能性がある。 製薬メーカーは長い間この可能性を認識しており、メルク&Co.、スタチン-コエンザイムq10の組み合わせを試験した（18）。

末梢神経障害は、スタチンの使用に関連するまれな合併症である（19）。 Gaistら（1）は、50歳以上の人に対して、2,200人（95％CI、880〜7,300）のスタチン使用ごとに特発性末梢神経障害の例外的な症例が発生したことを報告した。 その後，神経障害は主に軸索変性の電気生理学的特徴を有し，通常はとう痛，知覚異常およびnumbnessを呈し，筋肉伸張反射は半数になかった。分析は末梢神経障害の重症度を測定しなかった。

Koslik et al(20)は、スタチンに対する医師のagroupにおける神経障害および関連する副作用（筋肉、認知機能および疲労）を調べた。 高齢は危険因子であり、より高い用量はリスクの増加と関連していた。 すべての症例では、スタチンの中止後の症状の解決はありません。

スタチンと神経障害との関連は論争を引き起こし続けている。 例えば、大規模なフリーマントル糖尿病研究は、スタチンがアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症および原発性脳腫瘍（21,22）などの神経学的障害における神経保護効果を発揮する可能性があることを示唆した。

ナイアシンの投与は、副作用、かゆみ、紅潮および疲労の数と関連しており、特に高用量では使用が困難である。 けれどもナイアシンのsmalldoseだけニューロパシーのinstatinのユーザーの危険を減らすように要求されるかもしれません。

スタチンと神経障害との間の論争の関連は、以前の研究がナイアシンの使用およびナイアシンの潜在的な神経保護効果を分析していないためであ代替の説明は、ナイアシンの副作用を許容できる個人も神経障害に耐えることができ、したがってそれを報告することはできません。

ナイアシンは高脂血症の管理に有用であり、中止すべきであると複数の報告が記載されている（23）。 しかし、神経障害のリスクを軽減するためのナイアシンの明らかな能力、ナイアシンはおそらくまだ捨てられるべきではありません。 さらなる研究は、神経障害およびスタチンの使用に対するナイアシンのメカニズムを完全に決定するために必要である。

該当なし。

資金調達

資金調達は受けられなかった。

データおよび資料の入手可能性

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開された記事に含まれているか、合理的な要求に応

著者の貢献

SLとPHRは、本研究に記載されている作品の概念、設計、行動、報告に貢献し、すべてが保証人として全体的な内容を担当しています。 Bothauthorsは最終的な原稿を読み、承認した。

倫理承認と同意participate

は適用されません。

公表に対する患者の同意

該当しません。

競合する利益

著者は、競合する利益を持っていないと宣言している。