혈액 뇌 장벽 및 뇌 대사(섹션 4,11 장)신경 과학 온라인:신경 과학을위한 전자 교과서|신경 생물학 및 해부학과-휴스턴 텍사스 대학교 의과 대학

11.1 혈액-뇌 장벽은 뇌의 내부 환경의 불변성을 유지합니다

혈액-뇌 장벽은 혈액 구성과 독소의 변화로부터 신경 조직을 보호합니다. 신체의 다른 곳에서는 호르몬,아미노산 및 칼륨의 세포 외 농도가 특히 식사,운동 또는 스트레스가 많은 시간 후에 빈번한 변동을 겪습니다. 이 분자의 많은 것이 신경원 흥분성을 통제하기 때문에,중추 신경계에 있는 간질 액체의 구성에 있는 유사한 변화는 통제되지 않는 두뇌 활동으로 이끌어 낼 수 있습니다. 혈액 뇌 장벽을 형성하는 내피 성장 세포는 높게 뇌를 들어가거나 떠나는 물질에 정확한 통제를 허용하기 위하여 전문화됩니다.

혈액-뇌 장벽의 발견. 1880 년대에 폴 에를리히는 특정 염료(예:트리판 블루)의 정맥 내 투여가 뇌와 척수를 제외한 모든 장기를 염색 한 것을 관찰했을 때 100 년이 넘었습니다. 그는 염료가 다른 조직에 비해 신경계에 바인딩에 대한 낮은 친화력을 가지고 결론을 내렸다. 1913 년 에를리히의 동료 에드윈 골드만은 뇌척수액(뇌척수액)에 직접 주입했을 때 매우 동일한 염료를 시연했으며 다른 조직은 염색하지 않고 쉽게 신경 조직을 염색했습니다. 그러나”혈액-뇌 장벽”이라는 용어는 1898 년 레완도프스키에 의해 만들어졌고,그와 그의 동료들은 신경 독성 물질이 뇌에 직접 주입 될 때만 뇌 기능에 영향을 주지만 혈관 시스템에 주입 될 때만 뇌 기능에 영향을 미친다는 것을 입증하기 위해 실험을 수행 한 후 만들어졌습니다. 리스와 동료들은 전자 현미경 연구에 의해 뇌 내 모세 혈관 내피 세포에 대한 장벽을 지역화 할 때까지 추가 70 년이 걸렸다.

뇌 모세 혈관의 내피 세포는 비피 세포의 사이트입니다. 성인의 비비는 고도로 전문화 된 기저막의 복잡한 세포 시스템,기저막 및 성상 세포 말단에 내장 된 많은 수의 과피 세포로 구성됩니다. 내 피 세포 적절 한 장벽을 형성 하는 반면 인접 한 세포와의 상호 작용 장벽의 개발에 필요한 것으로 보인다. 뇌 내피 세포는 두 가지 중요한 방법으로 다른 기관의 내피 세포와 다릅니다. 첫째,지속적인 꽉 접합 뇌 내 피 세포 사이 존재 합니다. 이러한 단단한 접합은 분자의 세포 간 이동을 방지합니다. 둘째,세포 내 소포와 같은 검출 가능한 경피 경로가 없습니다. 뇌 내피 세포의 이러한 특성은 혈액과 뇌 사이에 장벽을 제공합니다. 주요 프로세스 중 일부는 그림 11.1 에 나와 있습니다.

1. 두뇌 모세관에 있는 내피 성장 세포를 결합하는 지속적인 단단한 접속점은 비비비비에 걸쳐 분자의 유포를 제한합니다.
2. 지하(기저막)막은 지하 막에 존재하는 모세관 및 특정 단백질에 대한 구조적 지원을 제공하며,지하 막의 개발에 관여하는 것이 제안되었다.
3. 성상세포 발 과정은 특정 인자를 방출하고,비빔비 개발에 필요하다. 성상 세포 발 과정에는 물 흡수를 허용하고 뇌 부종에 기여하는 물 채널(아쿠아 포린 -4)이 포함되어 있습니다.
4. 포도당과 필수 아미노산을 위한 수송 운반체는 이들 용질의 뇌로의 이동을 촉진시킨다. 뇌세포는 이 필수 아미노산을 종합하기 수 없기 때문에,혈액에서 채택됩니다.
5. 2 차 수송 시스템은 뇌에서 혈액으로 작은 분자와 비 필수 아미노산의 유출을 일으키는 것으로 보인다.
6. 내강 막의 나트륨 이온 수송기 및 내강 막의 항 내강 막의 케이-아타 제는 혈액에서 뇌로의 나트륨 이동을 설명합니다. 뇌 내 피 세포에 존재 하는 미토콘드리아의 많은 수의 나,케이-앗 파 제의 기능에 대 한 에너지를 제공 합니다.
7. “효소 혈액 뇌 장벽”:뇌 모세관 내피 세포 내의 대사 과정은 혈액 뇌 기능에 중요하며 뇌로의 신경 전달 물질의 유입을 제어합니다.

11.2 단단한 접합부의 분자 구성 요소

내피 성장 세포 사이 단단한 접속점은 장벽 기능에 책임 있습니다. 폐색 독점적으로 꽉 접합 내에서 지역화 될 발견 첫 번째 통합 막 단백질 이었다. 그러나,폐색 유전자에 널 돌연변이를 들고 마우스 형태 학적으로 정상적인 꽉 접합을 개발,폐색이 적절한 꽉 접합 형성에 필수적인 것은 아니라는 것을 나타내는. 폐색과는 달리,클로딘은 꽉 접합의 형성에 필요한 것으로 나타났다. 단단한 접합의 적분 막 단백질은 영역 폐색-1(배리-1),배리-2 및 배리-3 을 통해 세포 골격에 연결됩니다. 또한,비-오클루딘 부착 접합부는 단단한 접합부와 섞여있다. 부착 접합부에서는 내피 특이 적,통합 막 단백질-카데 린이 발견됩니다. 또한,접합 접착 분자(잼)라는 단백질의 가족,그리고 최근에 발견 된 내피 세포 선택 접착 분자(에삼),비비 비비의 꽉 접합에 지역화. 비비 무결성 그들의 정확한 기능은 결정되어야 남아있다.

뇌의 모든 영역에는 혈액-뇌 장벽이 없습니다. 심실 시스템의 중간 선에서 전략적 위치에 위치하고 심실 비대가 결여 된 구조물을 총칭하여 우회 기관이라고합니다. 이러한 비 장벽 영역에서 내 피 세포 사이의 꽉 접합은 불연속 따라서 분자의 항목을 허용. 이러한 영역 중 많은 부분이 호르몬 조절에 참여합니다.

혈액-뇌 장벽이 없는 뇌 영역:

• 뇌하수체
• 중앙 예하
• 영역 후출
• 전임상 오목
• 부갑상선
• 송과선
• 맥락막 신경총의 내피

지질 용해도가 높은 물질은 단순한 확산에 의해 비빔밥을 가로 질러 이동할 수 있습니다. 확산은 대부분의 향정신성 약물에 대한 주요 진입 메커니즘입니다. 그림 11.2 는 뇌로 확산되는 화합물의 진입 속도가 지질 용해도에 달려 있음을 보여줍니다. 지질 용해도는 오일/물 분할 계수에 의해 추정됩니다.

그림 11.5 는 오일/물 분할 계수가 계산되는 방법을 보여줍니다. 그림 11.오일/물 분할 계수와 선택된 분자의 뇌 침투 사이의 관계를 보여줍니다.

물. 물 쉽게 뇌에 들어갑니다. 그것의 높은 침투성의 결과로 물 자유롭게 이동 하 고 뇌 밖으로 플라즈마의 삼 투 압 변화. 이 현상은 만니톨과 같은 투과성이 좋지 않은 화합물의 정맥 내 투여가 삼투압 적으로 뇌를 탈수시키고 두개 내압을 감소시키기 때문에 임상 적으로 유용하다. 이 방법은 때때로 두개 내압을 줄이기 위해 두부 외상 환자에게 사용됩니다.

가스. 이산화탄소,산소 및 휘발성 마취제와 같은 가스는 뇌로 빠르게 확산됩니다. 결과적으로,두뇌에 있는 그들의 농도가 혈장을 가진 평형으로 오는 비율은 대뇌 혈류량에 의해 1 차적으로 제한됩니다.

11.3 포도당과 아미노산의 수송

캐리어 매개 전송 혈액 뇌 장벽을 통과 하는 낮은 지질 용해도 분자 수 있습니다. 혈액에서 포도당은 수송 단백질에 의해 뇌에 들어갑니다. 포도당은 두뇌의 1 차적인 에너지 기질입니다. 포도당 수송 단백질(과잉 1)는 뇌 모세관 내피 성장 세포에서 높게 풍성합니다. 이 수송 체는 혈액 뇌 장벽을 통해 포도당 분자를 운반합니다. 드물지만 과잉 -1 결핍(유전 적 돌연변이로 인한)환자는 심각한 학습 장애를 가질 수 있습니다. 뇌척수액에서 낮은 포도당 설탕 수준은,그러나 혈액에서 아닙니다,조건을 확인할 것입니다.

필수 아미노산은 뇌에 의해 합성 될 수 없으므로 단백질 분해 및식이 요법에서 공급되어야합니다. 페닐알라닌,류신,티로신,이소 루이 신,발린,트립토판,메티오닌 및 히스티딘은 필수 아미노산이며 도파민의 전구체 인 엘-도파는 포도당만큼 빠르게 뇌에 들어갑니다. 이 아미노산은 류신 선호 또는 엘 유형 수송 단백질에 의해 뇌로 운반됩니다. 이 화합물은 뇌에 들어가기 위해 서로 경쟁합니다. 그러므로,하나의 혈장 수준의 상승은 다른 사람들의 흡수를 억제 할 것입니다. 이 경쟁은 혈장에서 높은 수준의 페닐알라닌이 다른 필수 아미노산의 뇌 흡수를 감소시키는 페닐 케톤뇨증과 같은 특정 대사 질환에 중요 할 수 있습니다.

알라닌,글리신,프롤린 및 가바(감마-아미노 부티르산)와 같은 작은 중성 아미노산은 뇌로의 진입이 현저하게 제한됩니다. 이 아미노산은 비 필수 아미노산이며 알라닌 선호 또는 유형 수송 단백질에 의해 운반됩니다. 형 수송 단백질은 혈액 뇌 장벽의 내강 표면에 존재하지 않는다. 대조적으로,이 작은 중립 아미노산은 혈액 두뇌 방벽의 맞은편에 두뇌에서 수송되는 것처럼 보입니다.

11.4 혈액 매개 신경독 및 약물로부터의 뇌 보호

피-당단백질은 세포 밖으로 약물을 펌핑하여 암세포에 대한 다제 내성을 부여하는 피-구동 펌프이다. 이 단백질은 내피 세포에서 혈액으로 다시 펌핑하여 사이클로스포린 및 빈 블라 스틴과 같은 소수성 화합물의 투과성을 제한 할 수있는 뇌 내피 세포에서 발현됩니다.

뇌 모세관 내피 세포 내의 대사 과정은 혈액-뇌 기능에 중요하다. 혈액에 존재하는 대부분의 신경 전달 물질은 지질 용해도가 낮고 모세 혈관 내피 세포의 내강 막에 특정 수송 운반체가 없기 때문에 뇌에 들어 가지 않습니다(그림 11.1 참조). 대조적으로,엘-도파,도파민에 대한 전구체,엘-유형 수송 체에 대한 친 화성을 갖는다. 따라서 지질 용해도에 따라 예측되는 것보다 혈액에서 더 쉽게 뇌에 들어갑니다. 파킨슨 병 환자는 이러한 사실 때문에 도파민이 아닌 도파민으로 치료됩니다. 그러나,엘-도파의 뇌로의 침투는 모세관 내피 세포 내에서 효소 엘-도파 데카 르 복실 라제 및 모노 아민 산화 효소의 존재에 의해 제한된다. 이”효소 적 혈액-뇌 장벽”은 엘-도파의 뇌로의 통과를 제한하고 파킨슨 병 치료에서 다량의 엘-도파의 필요성을 설명합니다. 치료는 현재 엘-도파 데카 르 복실 라제 억제제와의 동시 치료에 의해 강화됩니다.

내피 모노 아민 산화 효소는 또한 신경 활동에 의해 방출되는 신경 전달 물질의 불 활성화에 역할을 할 수 있습니다. 내강 측에서 제시 할 때 모노 아민은 아주 작은 흡수를 보여줍니다. 모노 아민에 대한 흡수 시스템은 뇌 모세 혈관 내피 세포의 항 류마티스 표면에 존재합니다. 뇌 내피 모세관은 또한 콜린 에스 테라 제,가바 트랜스 아미나 제,아미노 펩 티다 제 및 엔도 펩 티다 제와 같은 다양한 다른 신경 전달 물질 대사 효소를 포함합니다. 또한 여러 약물 및 독소 대사 효소가 뇌 모세 혈관에서도 발견됩니다. 따라서”효소 혈액 뇌 장벽”은 순환하는 신경 전달 물질뿐만 아니라 많은 독소로부터 뇌를 보호합니다.

위태로운 비빔밥과 질병. 뇌 기능 장애는 신경 손상과 뇌 기능 장애로 이어질 수 있습니다. 뇌염,다발성 경화증,뇌졸중 또는 종양과 같은 질병은 신경 기능에 파괴적인 영향을 미치면서 뇌염의 악화를 유발합니다. 이러한 조건은 단단한 접합 단백질 클로 딘의 생산을 감소시킵니다. 뇌종양은 뇌종양의 완전한 붕괴를 일으키며,이는 뇌종양 주위 부종으로 이어진다. 또한 종양 세포는 새는 경향이있는 특정 요인을 분비합니다.

마약으로 비비 우회. 잠재적 인 치료 적 가치가있는 많은 약물은 지질 용해도가 낮고 비비엠에 존재하는 특정 운반체에 의해 운반되지 않기 때문에 뇌에 쉽게 들어 가지 않습니다. 이 제한을 극복하기 위해 뇌로의 약물 유입을 향상시키기 위해 계획이 개발되었습니다. 1)뇌척수액을 우회하는 한 가지 방법은 뇌척수액에 직접 약물을 전달하는 것입니다. 이 접근법은 뇌척수액의 수막염 또는 암 세포 환자를 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 2)브라 디 키닌 및 히스타민과 같은 특정 혈관 활성 화합물은 정상적인 사람들의 비비비비를 변화시키지 않으며 병리학 적 조건에서 비비비비의 투과성을 향상시킬 수 있습니다. 이 화합물은 화학요법 대리인을 두뇌로 전달하기 위하여 이용될 수 있습니다. 3)약물은 뇌로의 진입을 개선하기 위해 높은 비비투과성으로 합성될 수 있다. 대부분의 신경 활성 약물은 지질에 용해되어 뇌에 쉽게 들어가기 때문에 효과적입니다. 예를 들어,헤로인과 모르핀은 구조가 매우 유사합니다. 그러나 두 개의 아세틸 그룹을 가진 헤로인은 지질 용해성이 더 높습니다. 헤로인의 이 더 중대한 지질 가용성은 활동의 그것의 더 급속한 개시를 설명합니다. 일단 뇌 내에서 아세틸 헤로인 그룹은 효소 적으로 제거되어 모르핀을 생성하며,이는 천천히 뇌를 떠납니다. 수송 과정에 대한 이해는 뇌 질환 치료에 유용한 차세대 약물 개발에 중요합니다.

11.5 대뇌 대사 및 혈류

대뇌 대사

뇌는 대사 적으로 신체의 모든 기관 중에서 가장 활동적인 기관 중 하나입니다. 두뇌는 과잉 에너지를 저장하지 않으며 포도당의 호기성 산화에서 그것의 에너지 필요 거의 전부를 파생합니다. 따라서 에너지 요구 사항을 충족시키기 위해 포도당과 산소의 지속적인 공급이 필요합니다. 두뇌의 에너지 소비의 대부분은 이온의 활동적인 수송을 위해 흥분과 유도의 과정 도중 출력된 막 잠재력을 지탱하고 복구하기 위하여 이용됩니다. 뇌로의 혈류가 멈추고 산소와 혈액의 부재가 발생하면 의식 상실이 5-10 초 내에 발생합니다. 혈류량이 몇 분 안에 다시 시작되지 않는 경우에,영원한 뇌 손상이 있습니다. 심장 마비와 같은 위기 동안 뇌 손상이 가장 일찍 발생하며 회복 정도를 결정하는 데 가장 결정적이라는 것은 잘 알려져 있습니다. 포도당의 부재는 똑같이 파괴적이지만,저혈당으로 인한 돌이킬 수없는 손상을 초래하는 시간 과정은 다른 기질을 사용할 수 있기 때문에 더 길다.

뇌의 다른 영역은 다른 에너지 요구 사항을 가지고 있으며,이는이 영역의 신경 활동과 관련이 있습니다. 정상적인 의식이 쥐와 원숭이의 다른 뇌 영역에서 분당 사용 하는 포도 당 양의 측정 포도 당 활용 다양 뇌 전반에 걸쳐 광범위 하 게 보여 줍니다. 또한,회색 물질의 평균값은 백색 물질의 평균값보다 약 5 배 더 큽니다.

혈류의 양은 뇌 활동과 직접 관련이 있습니다. 동물의 별도 그룹에서 뇌 영역에 혈액 흐름의 양을 결정 했다. 결과는 더 많은 혈액이 높은 대사 활동을 가진 뇌 영역으로 흐른다는 것을 보여줍니다.

그림 11.10 은 포도당 사용량과 국소 뇌 혈류량 사이에 우수한 상관 관계가 있음을 보여줍니다.
뇌 영역으로의 혈류 조절은 대뇌 혈관의 팽창 제어에 의해 달성된다. 뇌 활동의 결과로 생성되는 높은 아니오,높은 파코 2,낮은 파코 2 및 낮은 산도는 혈관을 확장시키고 혈류를 증가시키는 경향이 있습니다. 이러한 화학 물질의 생산 속도는 활동 및 에너지 대사 속도에 따라 다릅니다. 따라서,뇌 영역에 혈액 흐름은 그 지역에서 신경 활동에 관련 된.

포도당 이용 및 뇌 영상. 포도당 물질 대사는 두뇌를 위한 중요한 에너지원입니다. 혈액에서 포도당은 과잉 수송 단백질의 도움으로 뇌에 들어갑니다. 일단 뇌세포 안에 들어가면,그것은 당분해성 경로로 들어가며,여기서 피루브산으로 전환되고,그 다음에 크렙스 사이클을 통해 대사되어 뇌파피해를 생성한다. 고 에너지 포스 포 크레아틴 분자를 생성하는 데 사용됩니다. 조건 하에서,포도당의 호기성 대사는 정상적인 기능을 유지하기 위해 뇌에 충분한 에너지를 제공 할 수 있습니다. 뇌 기능 부전이 발생하면 처음에는 포스 포 크레아틴의 손실이 발생하고,그 다음에 일반적으로 뇌에 심각한 손상을 알리는 데 따른 고갈이 발생합니다.

포도당 부족은 비정상적인 뇌 기능을 유발할 수 있습니다. 과량 인슐린에서 유래할 수 있는,저혈당증은 정신 상태에 있는 변화와 연관됩니다. 이러한 변화는 포도당 투여로 빠르게 되돌릴 수 있습니다. 기아 상태와 같은 특정 상황에서 뇌는 포도당 대신”케톤체”를 기질로 사용할 수 있습니다. 케톤 체,아세토 아세테이트 및 디-베타-하이드 록시 부티레이트는간에 의한 지방산의 이화 작용으로부터 형성된다. 케톤체는 뇌의 대사 요구를 충족시키기에 충분한 속도로 트리카르복실산 사이클에 들어가는 아실-코아를 생성하도록 대사된다.

국소 포도당 이용 측정. 국부적으로 에너지 물질 대사는 국부적으로 기능적인 활동에 결합됩니다. 포도당,2-데 옥시 글루코오스(2-디지)의 자동 방사선 촬영 아날로그를 사용하여 실험 동물에서 포도당 대사를 측정하는 데 사용되었습니다.

그림 11.도 4 는 국소 대뇌 포도당 이용률을 측정하기위한 방사성 데 옥시 포도당 방법의 기본 원리를 도시한다. 포도당 이용은 헥소 키나제에 의한 포도당의 인산화로 시작됩니다. 생성 된 포도당-6-인산은 조직에 유지되지 않습니다. 대신,그것은 조직을 떠나는 이산화탄소와 물과 같은 제품에 더 물질 대사로 변화됩니다. 2-데 옥시 글루코오스는 포도당의 유사체이며 포도당 운반체 시스템에 의해 혈액-뇌 장벽을 가로 질러 운반됩니다. 뇌세포 내부에서 2-데옥시글루코스는 헥소키나아제에 의해 인산화되어 이산화탄소와 물로 더 이상 분해될 수 없습니다.대신 그것은 포획되어 적당한 시간 동안 조직에 정량적으로 축적됩니다. 데 옥시 글루코오스(예:플루오로-2-데 옥시-디-포도당)에 라벨을 붙임으로써 표지 된 데 옥시 글루코오스-6-포스페이트 형성 속도를 측정 할 수 있습니다. 양전자 방출 단층 촬영(애완 동물)을 사용하여 직접 결정할 수 있습니다. 2-데 옥시 글루코오스 방법은 애완 동물과 함께 인간의 사용을 위해 수정되었으며,수명이 짧은 양전자는 2-데 옥시 글루코오스에 표시된 동위 원소를 방출합니다.

11.6 에너지 대사의 기능적 활성화

기능에 대사의 커플링 때문에 특정 자극 작업에 의해 기능 활성화 해당 대뇌 구조에 포도 당 대사에 지역 증가 리드. 손가락과 손의 움직임은 각각의 뇌 영역에서 신진 대사를 증가시킵니다. 오른 손잡이 자원 봉사자,자발적인 연설은 브로카 지역의 신진 대사 활동을 증가 시켰습니다. 시각적 이미지의 프레 젠 테이 션 기본 시각 피 질에서 포도 당 활용도 증가 합니다.

기능 자기 공명 영상. 기능 자기 공명 영상(자기 공명 영상)이라고 하는 자기 공명 영상의 변형은 신경 활동을 수반하는 특정 뇌 영역으로의 혈류 증가에 기초한다. 혈액 흐름의 증가는 산소 추출이 적기 때문에 데 옥시 헤모글로빈의 국소 감소를 초래합니다. 데옥시헤모글로빈은 상자성이며 자기공명에서 신호의 원천 역할을 합니다. 애완 동물과는 달리,자기 공명 영상은 뇌에 고유 한 신호를 사용하고 뇌 기능을 프로빙하기위한 선택의 기술로 떠오르고있다.

11.7 뇌 질환 및 대사

경련 장애는 뇌 활동의 기능적 장애이며 뇌 대사 및 뇌 혈류의 현저한 변화를 초래합니다. 애완 동물에 의해 감지 된 대사 변화는 간질 성 병소를 찾기 위해 전기 생리 학적 기록을 자주 보완 할 수 있습니다. 이 정보는 신경 외과 의사가 간질 유발 초점을 외과 적으로 제거하는 데 도움이됩니다.

애완 동물을 이용한 대사 측정은 허혈성 뇌졸중 후 경색의 크기를 결정하는 데 사용될 수 있습니다. 뇌종양은 높은 대사 요구를 가지고 있으며 심하게 혈관 화됩니다. 애완 동물 또는 자기 공명 종양을 찾아 치료의 효과를 평가하는 데 사용할 수 있습니다.