Antybiotyki, wydłużenie odstępu QT, TdP i nagła śmierć: fakt czy fikcja

Wydanie: wrzesień 2017

Dodaj temat do powiadomień e-mail

Otrzymuj wiadomość e-mail, gdy nowe artykuły są publikowane na

podaj swój adres e-mail, aby otrzymać wiadomość e-mail, gdy nowe artykuły są publikowane na .

Subskrybuj

dodano do alertów e-mail

pomyślnie dodałeś alerty. Otrzymasz wiadomość e – mail, gdy nowa treść zostanie opublikowana.
Kliknij tutaj, aby zarządzać powiadomieniami e-mail

pomyślnie dodałeś alerty. Otrzymasz wiadomość e – mail, gdy nowa treść zostanie opublikowana.
Kliknij tutaj, aby zarządzać powiadomieniami e-mail
powrót do Healio

nie udało nam się przetworzyć Twojego żądania. Spróbuj ponownie później. Jeśli nadal masz ten problem, skontaktuj się z [email protected]
powrót do Helio

przez ponad dekadę liczne badania donosiły, że antybiotyki makrolidowe i fluorochinolonowe były związane z wydłużeniem odstępu QT, torsades de pointes i zwiększoną częstością nagłych zgonów.

kilka antybiotyków zostało odrzuconych przez FDA, a trzy (grepafloksacyna, sparfloksacyna i temafloksacyna) zostały usunięte z rynku z powodu torsades de pointes (TDP) i zwiększonej śmiertelności sercowej. W 2013 r.przekonujący charakter i siła dowodów skłoniły FDA do wymagania ostrzeżeń na etykietach dotyczących makrolidów i fluorochinolonów (erytromycyna, klindamycyna, azytromycyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna i moksyfloksacyna).

naukowcy FDA napisali w New England Journal of Medicine, że ” dane wskazują na śmiertelne zaburzenia rytmu serca w wyniku wydłużenia odstępu QT przy użyciu azytromycyny, innych makrolidów i fluorochinolonów.”Ze względu na znane nadużywanie tych leków, autorzy dodali również,” możliwość ta powinna dać klinicystom przerwę, gdy rozważają przepisanie leków przeciwbakteryjnych, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi czynnikami ryzyka lub warunkami klinicznymi, w których przeciwbakteryjna terapia lekowa ma ograniczone korzyści.”

można zapytać, dlaczego FDA po prostu nie usunęła tych leków z rynku, tak jak to miało miejsce w przypadku 14 innych leków powodujących TdP, które zostały usunięte od 1990 roku? Odpowiedź: Usunięcie z rynku nie wchodzi w grę ze względu na ich wysoką skuteczność, globalny niedobór skutecznych antybiotyków i rosnący problem oporności na antybiotyki.

zrozumienie sprzecznych raportów o bezpieczeństwie

pomimo bogactwa dowodów na to, że jest inaczej, trzy ostatnie publikacje nie wykazały zwiększonego ryzyka Kardiologicznego dla makrolidów i fluorochinolonów. Takie sprzeczności w literaturze medycznej, zwłaszcza gdy są zgłaszane w prasie świeckiej, mogą powodować dezorientację u pacjentów i stwarzać problemy, które lekarze przepisujący lek muszą zrozumieć i być przygotowani do rozwiązania ze swoimi pacjentami. Chociaż badania mogą wydawać się sprzeczne, ich różnice często można wyjaśnić (np. ponieważ badali różne populacje pacjentów). Z Kardiologicznego punktu widzenia leki te są niezwykle bezpieczne dla zdecydowanej większości z dziesiątek milionów pacjentów, którzy przyjmują je każdego roku. Jednak dla stosunkowo niewielkiej podgrupy osób, często nie zawsze reprezentowanych w tych badaniach, leki te stwarzają wyraźne ryzyko TdP i nagłej śmierci.

Weźmy przypadek azytromycyny, leku, który jest bezpiecznie stosowany przez ponad 55 milionów ogólnie zdrowych osób rocznie. W przypadku samego tego leku szacuje się, że każdego roku dochodzi do kilku tysięcy nadmiernych zgonów. Te zgony i zgłaszane przypadki TDP są zwykle u pacjentów z jasno określonymi czynnikami ryzyka (hipokaliemia, hipomagnezemia, Płeć żeńska, bradykardia, zaawansowany wiek, strukturalne choroby serca i (lub) jednoczesne leczenie innymi lekami wydłużającymi odstęp QT). Są to zasadniczo te same czynniki ryzyka, które przyczyniają się do zmniejszenia rezerwy repolaryzacji i okazały się ważne dla praktycznie każdego leku, o którym wiadomo, że powoduje TdP.

trzy ostatnie badania, w których nie stwierdzono zwiększenia TdP lub nagłej śmierci makrolidami lub fluorochinolonami, mają pewne cechy wspólne. W przeważającej części badali oni retrospektywnie bardzo zdrowe populacje, w których ogólnie odnotowano niewiele zgonów i obejmowali pacjentów z kilkoma, jeśli w ogóle, znanymi czynnikami ryzyka TdP. Ponadto, w przeciwieństwie do badań, które wykazały zwiększoną śmiertelność z tymi lekami, jedno z badań miało poważny błąd w jego konstrukcji. Porównano liczbę zgonów u pacjentów przyjmujących azytromycynę ze zgonami w porównawczej kohorcie obejmującej pacjentów leczonych lewofloksacyną, jednym z antybiotyków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i zwiększają śmiertelność.

wyniki tych ostatnich badań nie mogą negować ogromnej ilości spójnych dowodów wykazujących, że leki te mają zdolność do indukowania TdP u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka. Ostrzeżenia wydawane przez FDA są oparte na dokładnej analizie dowodów z wielu wiarygodnych źródeł i powinny być brane pod uwagę, gdy lekarze przepisują te leki pacjentom z wysokim ryzykiem TdP. Ze względu na siłę i spójność dowodów znalezionych w badaniach laboratoryjnych, badaniach klinicznych, opisach przypadków TDP i bardzo istotnych sygnałach w systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA, strona internetowa CredibleMeds wymienia te antybiotyki w kategorii „znane ryzyko TDP”.

Zarządzanie ryzykiem TdP przy przepisywaniu

przy przepisywaniu leków liczba faktów, które należy wziąć pod uwagę, jest przytłaczająca. Niewielu lekarzy, jeśli w ogóle, może pamiętać wszystko, co jest w stale rosnących etykietach produktów dla wielu leków, które przepisują. 1 przedstawia ulotkę dla jednego z najczęściej przepisywanych antybiotyków, azytromycyny. Sponsor i FDA zawarły wszystkie informacje, które uważają za wartościowe dla lekarzy przepisujących, co zaowocowało ogromnym dokumentem zawierającym ponad 1000 faktów. Trudno znaleźć wzmiankę o ryzyku spowodowania potencjalnie śmiertelnego TdP (w czerwonym kółku) bez szkła powiększającego.

Rysunek 1. Ostrzeżenie QT i środki ostrożności na etykiecie produktu azytromycyny w czerwonym kółku. Etykieta zawiera 14 106 słów i ponad 1000 faktów ważnych dla bezpiecznego i skutecznego stosowania leku. Aby wyświetlić większy obrazek, kliknij na obrazek.

źródło: Zdjęcie dzięki uprzejmości: Raymond L. Woosley, MD, PhD; Wydrukowano za zgodą.

opracowywane są systemy wspomagania decyzji klinicznych, aby pomóc lekarzom w zarządzaniu niezliczoną liczbą faktów dotyczących leków i ważnych informacji w elektronicznej dokumentacji medycznej. W Mayo Clinic, Indiana University i Banner Health hospitals Komputery obliczają wskaźniki ryzyka QT, wyodrębniając informacje o czynnikach ryzyka pacjentów i wysyłając porady, aby pomóc lekarzom w zarządzaniu pacjentami z wysokim ryzykiem TDP. Rysunek 2 wymienia elementy oceny ryzyka QT opracowanej na Uniwersytecie Indiany i obecnie stosowanej tam oraz w systemie opieki zdrowotnej Banner. Stwierdzono, że systemy te zmniejszają liczbę przypadków przepisywania pacjentom wysokiego ryzyka leków z potencjałem TdP. Chociaż wyniki te są zachęcające, zasadniczym kolejnym krokiem będzie zbadanie wpływu tych systemów na wyniki kliniczne.

Rysunek 2. Klinicznie potwierdzony wynik Tisdale QT risk Score w celu identyfikacji pacjentów leczonych kardiologicznie z ryzykiem TdP.

źródło: Wyniki Circ Cardiovasc Qual. 2013; doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

aby zidentyfikować pacjentów wysokiego ryzyka, te systemy wspomagania decyzji klinicznych wykorzystują listy leków, które mogą wydłużyć QT i/lub spowodować TdP, które znajdują się na stronie internetowej Crédiblemeds. Dostęp do list jest bezpłatny do użytku niekomercyjnego, do opieki nad pacjentem i wykorzystania w badaniach na www.crediblemeds.org lub w bezpłatnej aplikacji na smartfony, którą można pobrać ze stron internetowych Apple (iOS), Google Play (Android) lub Windows Mobile. Szpitale lub systemy opieki zdrowotnej, które chcą korzystać z list leków QT w ramach swoich systemów wspomagania decyzji klinicznych, mogą to zrobić za pośrednictwem interfejsu programu aplikacji online opracowanego przez CredibleMeds przy wsparciu FDA ’ s Safe Use Initiative oraz Bert W. Martin Foundation.

cel bezpiecznego przepisywania

Podsumowując, jeśli jest to wyraźnie wskazane, lekarze nie powinni wahać się przepisywać antybiotyków makrolidowych lub fluorochinolonowych, ale u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka TdP powinni uważnie monitorować odstęp QT i (lub) rozważyć bezpieczniejsze alternatywne antybiotyki.

• BMJ. 2016; doi:10.1136/bmj.i843.
• N Engl J Med. 2013; doi:10.1056/NEJMp1302726.
• Ann Fam Med. 2014; doi:10.1370/afm.1601.
• N Engl J Med. 2004; doi:10.1056/NEJMoa040582.
• N Engl J Med. 2012; doi:10.1056/NEJMoa1003833.
• Sorita A, et al. J AM Med Inform Assoc. 2015; doi:10.1136/amiajnl-2014-002896.
• N Engl J Med. 2013; doi:10.1056/NEJMoa1300799.
• Wyniki Circ Cardiovasc Qual. 2013;doi: 10.1161 / obwody.113.000152.
• CMAJ. 2016;doi: 10.1503 / cmaj.150901.

• aby uzyskać więcej informacji:
• Raymond L. Woosley, MD, PhD, jest profesorem informatyki biomedycznej i medycyny oraz Flinn Foundation Visiting Scholar W College Of Medicine-Phoenix na Uniwersytecie Arizony. Jest prezesem AZCERT, sponsora non-profit strony internetowej CredibleMeds. Woosley jest również członkiem sekcji zarządzania praktyką i opieki jakości w redakcji Cardiology Today. Można do niego dotrzeć na [email protected].

ujawnienie: Woosley nie zgłasza istotnych ujawnień finansowych.