International Journalof FunctionalNutrition

wprowadzenie

statyny są klasą leków obniżających stężenie lipidów, które zmniejszają choroby i śmiertelność u osób z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. Są najczęstszeleki obniżające poziom cholesterolu. W badaniu kontrolnym przypadku opublikowanym w 2002 r.stwierdzono, że statyny mogą zwiększać ryzyko peryferyjneuropatii. Wykazano 14-krotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów stosujących statyny niż u osób niebędących pacjentami, chociaż ogólne ryzyko wystąpienia neuropatii było minimalne (1).

używając instrumentów elektronicznych, Emad i alfad odkryli, że cechy fal czuciowych i motorycznych (Amplituda,opóźnienie i prędkość przewodzenia nerwów) nerwów obwodowych (środkowych, łokciowych, piszczelowych, suralnych i nadnerczowych) u użytkowników statyny były nieprawidłowe(2). Jednak wiele innych badań przyniosło sprzeczne wyniki w odniesieniu do neuropatii i statyn .

statyny są często łączone z niacyną (vitaminB3). Ze względu na korzystny wpływ na profile lipidowe, niacyna została przepisana do zapobiegania chorobom serca przez >40 lat (4). Witaminy z grupy B odgrywają ważną rolę jako koenzymy w układzie nerwowym. Wykazano, że wiele chorób neurologicznych wiąże się z niedoborami jednej lub więcej witamin z grupy B, A witaminy z grupy B mogą poprawić pewne stany neurologiczne nawet bez wyraźnego niedoboru(5). Wśród witamin z grupy B, niacyna od dawna jest uznawana za kluczowego mediatora rozwoju neuronów i przeżycia (6) i może być przydatna w leczeniu neuropatii (7).

dlatego niniejsze badanie miało na celu ocenę, czy połączenie niacyny i statyny może być stosowane w celu zmniejszenia ryzyka neuropatii obwodowej przypisywanej statynom.

Dane i metody

zbieranie danych

w niniejszym badaniu przeanalizowano dane z MedWatch, informacji o bezpieczeństwie żywności i Leków (FDA) oraz programu raportowania AdverseEvent (8,9).MedWatch został zorganizowany w 1993 roku w celu zbierania danych dotyczących adverseevents w opiece zdrowotnej. Zdarzeniem niepożądanym jest każdy niepożądanydoświadczenie związane ze stosowaniem produktu medycznego. TheMedWatch system zbiera raporty o działaniach niepożądanych i problemach jakościowych, głównie z powodu leków i wyrobów medycznych, ale także innych produktów regulowanych przez FDA (np. suplementów diety, kosmetyków, żywności medycznej i preparatów dla niemowląt).

MedWatch oferuje wybór pomiędzy dobrowolnym formularzem zgłaszania, przeznaczonym głównie dla pracowników służby zdrowia i ogółu społeczeństwa, a obowiązkowym formularzem zgłaszania zdarzeń niepożądanych (aers), dostępnym dla producentów, importerów oraz urządzeń użytkowników produktów medycznych, które zarządzają i przechowują produkty medyczne. Ta ostatnia grupa jest zobowiązana przez prawo do złożenia formularza natychmiast po odkryciu funkcji produktu. Drukowane formularze wysyłkowe są dostępne jako alternatywa dla systemu składania online (10).

raport MedWatch o zdarzeniu niepożądanym nie wykazuje związku przyczynowego. Dla każdego danego raportu nie ma pewnościktóry lek spowodował reakcję. Zdarzenie niepożądanemoże być związane z chorobą podstawową leczoną, innym lekiem przyjmowanym jednocześnie lub czymś innym.

dane z MedWatch nadające się do odczytu maszynowego, w tym różne raporty reakcji na lek od producentów, są częścią publicznej bazy danych. W niniejszym badaniu do odpytywania bazy danych użyto narzędzia internetowego OpenVigil2 .1 (11,12).Dane OpenVigil pochodzą wyłącznie z FDA i MedWatch, a nie z mediów społecznościowych (13). Openvigil oblicza proporcjonalne współczynniki raportowania (PRRs) z niepożądanych raportów dotyczących działania leku w celu określenia, czy połączenie leku i zdarzenia zmiennego jest powiązane, stosując kryteria przedstawione w badaniu przeprowadzonym przez Evans i wsp. (14).PRR=2 wskazuje, że działanie niepożądane jest 2-krotnie częstsze u osób zażywających lek niż w populacji ogólnej. Zgodnie z kryteriami przedstawionymi w badaniu przeprowadzonym przez Evans i wsp. (14), n>3 zdarzenia niepożądane, wartości Chi-Squared z korekcją Yatesa >4 (P=0,05) i PRR >2 wskazują, że działanie niepożądane i lek są powiązane.

dane MedWatch są niedoskonałe, z niepełnym raportowaniem, brakującym mianownikiem (to znaczy liczbą dawek leku), błędem, duplikatem i/lub brakującymi danymi w bazie danych(11). W związku z tym całkowita liczba zgłoszeń zdarzeń niepożądanych dla wszystkich leków i/lub zapytań o lek od OpenVigil może się nieznacznie różnić w zależności od leku i dla różnych zdarzeń niepożądanych związanych z tym samym lekiem. Wadliwe dane MedWatch przedstawiły problem, z którym musiały zmierzyć się wszystkie programy analityczne, takie jak OpenVigil (15).

FDA wydała zastrzeżenia MedWatch: nie można ustalić stawek występowania za pomocą raportów. Liczba podejrzewanych reakcji w systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA(FAERS) nie powinna być stosowana do określenia prawdopodobieństwa wystąpienia efektu ubocznego. FDA nie otrzymuje raportów o każdym zdarzeniu lub błędzie leku, który występuje z produktem. Wiele czynników może decydować o tym,czy zdarzenie zostanie zgłoszone, na przykład czas wprowadzenia produktu do obrotu i opinia publiczna dotycząca zdarzenia. W związku z tym informacje zawarte w tych raportach nie mogą być wykorzystane do oszacowania częstości występowania (częstości występowania) zgłaszanych działań. Co ważne, same dane FAERS nie są wskaźnikiem profilu bezpieczeństwa leku (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

analiza statystyczna

zastosowano test Chi-kwadrat z korekcją Yatesa w celu ustalenia, czy działanie niepożądane i lek były związane. Dokładny test Fishera posłużył do oceny różnic w raportach dotyczących neuropatii między samymi statynami a połączeniem statyn z niacyną.

wyniki

dane wykorzystane do oceny kryteriów przedstawionych w badaniu przeprowadzonym przez Evans i wsp. (14) dla neuropatii (n>3 przeciwnych zdarzeń, wartość testu Chi-kwadrat >4, PRR > 2) przedstawiono w tabeli i I II dla samych statyn, a w tabeli III dla statyn + niacyna.OpenVigil obliczył PRRs na podstawie raportów o działaniach niepożądanych leku w celu określenia, czy połączenie leku i zdarzenia niepożądanego jest powiązane. Tabela II wskazuje związek statyny z neuropatią (tak lub nie), określony przez OpenVigil 2.1, a także rozpuszczalność statyny.

Tabela i

tabela II

tabela III dane wykorzystane do oceny objawów neuropatii przedstawione w badaniu przeprowadzonym przez Evans i wsp. (14) w odniesieniu do neuropatii u pacjentów przyjmujących lekatyna + niacyna.

większość samych statyn była związana z toneuropatią. Związek z neuropatią był najbardziej wyraźny wpostaci lipofilnych statyn, atorwastatyny i fluwastatyny. Związek był słabszy w przypadku innych lipofilnych statyn, lovastatyny i symwastatyny, prawdopodobnie dlatego, że lowastatyna i symwastatyna są mniej skuteczne niż atorwastatyna i fluwastatyna. Dwie hydrofilowe statyny, rozuwastatyna i prawastatyna, miały podobnie słabszy związek z neuropatią niż atorwastatyna i fluwastatyna, podczas gdy pitawastatyna nie zgłaszała neuropatii. „Wszystkie inne leki” odnosi się do wszystkich leków w bazie danych FDA MedWatch. Spośród 291 617 doniesień o działaniu statyn na FDA, 218 dotyczyło neuropatii, 0,07% (Tabela I).

statyny + niacyna nie miały związku z neuropatią. Łącznie 3 doniesienia o neuropatii zostały przedłożone do FDA dla pacjentówz tej kombinacji leków, z 16 270 doniesieniami o skutkach ubocznych statyny + niacyny, 0,02% (tabela III).

różnica w raportach dotyczących neuropatii pomiędzy samymi statynami a statynami + niacyna (0,07% vs 0,02%; tabela IV) była znacząca (P=0,006,2-stronny dokładny test Fishera). MedWatch nie rejestruje dawki.

tabela IV różnice w doniesieniach dotyczących neuropatii między stosowaniem samych statyn a statyn + niacyna.

dyskusja

częste działania niepożądane związane ze statynami (bóle głowy,rozstrój żołądka, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby i skurcze mięśni) są częstsze w przypadku lipofilnych statyn. Statyny hydrofilowe, w szczególności pitawastatyna, wydają się mieć mniej skutków ubocznych mięśni niż statyny rozpuszczalne w lipidach (16).

aby dostać się do układu nerwowego i przekroczyć barierę krwiomózgowia, leki muszą być lipofilowe i o niskiej masie cząsteczkowej(17). Wśród statyn analizowanych w niniejszym badaniu zauważalny był związek neuropatii z lipofilnością, szczególnie w przypadku anatorwastatyny. Pitawastatyna, prawastatyna i rozuwastatyna, allhydrofilowe, nie wykazywały związku lub mniejszego związku z europatią.

neuropatia obwodowa jest wiarygodnym efektem ubocznymstatyny. Ze względu na ich hamowanie syntezy cholesterolu, statynymoże zmieniać funkcję i integralność błon komórek nerwowych, wktórych cholesterol odgrywa ważną rolę. Indukowana statynamieuropatia może być związana z hamowaniem reduktazy HMG Co-a, enzymu produkującego mewalonian i ostatecznie cholesterol. Ponadto statyny hamują mitochondrialny enzym ubichinon (koenzym Q10), który odgrywa kluczową rolę w procesie mitochondrialnym, kontrolującym zużycie energii w tkance nerwowej i prążkowanej mięśni (2). Podawanie koenzymu Q10 może zapobiegać lub zmniejszać uszkodzenia nerwowo-mięśniowe spowodowane przez statyny, jak wykazano w przypadku innych powikłań. Producenci farmaceutyczni od dawna są tego świadomi, a Merck & co., badał kombinację statyn-koenzymeq10 (18).

neuropatia obwodowa jest rzadkim powikłaniem związanym z użyciem statyn (19). Gaist i wsp. (1), donoszą, że dla osób w wieku ≥50 lat,jeden przypadek idiopatycznej neuropatii obwodowej wystąpił na każde 2200 (95% CI, 880 do 7300) osobolat stosowania statyn. Następnieeuropatia charakteryzowała się cechami elektrofizjologicznymi, głównie aksonaldegeneracją, i zwykle objawiała się bólem, parestezjami i umęczeniem; odruchy rozciągania mięśni były nieobecne w połowie przypadków.W analizie nie mierzono ciężkości obwodówalneuropatii.

Koslik i wsp. (20) badali neuropatię i związane z nią efekty uboczne (mięśnie, funkcje poznawcze i zmęczenie) w grupie lekarzy stosujących statyny. Starszy wiek był czynnikiem ryzyka, a zwiększenie dawki wiązało się ze zwiększonym ryzykiem. Nie wszystkie przypadkipo ustąpieniu objawów po odstawieniu statyn.

skojarzenie statyn z neuropatią nadal budzi kontrowersje. Na przykład, duże badanie diabetyków Fremantle ’ a sugerowało, że statyny mogą wywierać działanie neuroprotekcyjne w zaburzeniach neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, Choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane i pierwotne guzy mózgu (21,22).oprócz ich silnego działania przeciwmiażdżycowego i chroniącego serce, przekonujące badania kliniczne i przedkliniczne określają neuro-ochronną skuteczność statyn we wszystkich tych zaburzeniach neurologicznych.

podawanie niacyny wiąże się z wieloma skutkami ubocznymi, swędzeniem, zaczerwienieniem i zmęczeniem, szczególnie w większych dawkach, co utrudnia jej stosowanie. Jednak tylko niewielka dawka niacyny może być wymagana w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia neuropatii u użytkowników instatyny.

kontrowersyjny związek między statynami aeuropatią może być spowodowany tym, że wcześniejsze badania nie analizowały wykorzystania niacyny i potencjalnych neuroprotekcyjnych efektów niacyny.Alternatywnym wyjaśnieniem może być to, że osoby, które tolerują skutki uboczne niacyny, mogą również tolerować neuropatię, a tym samym nie zgłaszać jej.

wiele raportów stwierdziło, że niacyna jest bardziej przydatna w leczeniu hiperlipidemii i powinna zostać usunięta (23). Jednak biorąc pod uwagę pozorną zdolność niacyny do zmniejszania ryzyka neuropatii, niacyna nie powinna być jeszcze odrzucana. Dalsze badania są wymagane, aby w pełni określić mechanizmy niacyny zregard do neuropatii i stosowania statyny.

Nie dotyczy.

dofinansowanie

nie otrzymano dofinansowania.

dostępność danych i materiałów

wszystkie dane wygenerowane lub przeanalizowane podczas tego badania są zawarte w niniejszym opublikowanym artykule lub są dostępne od autora odpowiedzi na uzasadnione żądanie.

wkład autorów

SL i PHR przyczyniły się do koncepcji, projektowania,prowadzenia i raportowania pracy opisanej w niniejszym opracowaniu,a wszyscy są odpowiedzialni za ogólną treść jako poręczyciele. Obaj autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny rękopis.

akceptacja Etyki i zgoda doartycyzmu

Nie dotyczy.

zgoda pacjenta na publikację

Nie dotyczy.

konkurencyjne zainteresowania

autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych zainteresowań.