PMC

dane kliniczne

Duloksetyna została zatwierdzona do leczenia GAD zarówno przez Federalną Agencję Leków USA, jak i władze brytyjskie na początku 2007 r. Pomimo tego zatwierdzenia istnieje stosunkowo niewiele opublikowanych danych na poparcie jego stosowania w tym stanie, chociaż a priori można oczekiwać, że będzie on skuteczny, biorąc pod uwagę podobne dane dla innych związków o podwójnym działaniu, takich jak wenlafaksyna. Spekulowano, że wszystkie leki przeciwdepresyjne SNRI (wenlafaksyna, duloksetyna, milnacypran) mogą mieć podobną skuteczność w różnych stanach, w tym w depresji, przewlekłym bólu, PTSD, zaburzeniach paniki i zaburzeniach lęku społecznego (Stahl i wsp.2005; Baldwin 2006).

wśród pierwszych wskazań, że duloksetyna może być odpowiednia w leczeniu objawów lękowych, była analiza jej działania w badaniach z udziałem dużych zaburzeń depresyjnych (Dunner i wsp.2003). Oceniano cztery badania kontrolowane placebo i oceniano jego potencjalne działanie przeciwlękowe na podstawie zmian czynnika lęku / somatyzacji i lęku psychicznego (punkt 10) w skali oceny depresji Hamiltona (Ham-D). W dwóch badaniach (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) dostępne były również dane ze skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A). Duloksetyna była skuteczniejsza niż placebo w łagodzeniu objawów lękowych u tych pacjentów z depresją. Dawka duloksetyny wynosiła od 40 do 120 mg/dobę. W badaniu nie można było ocenić, czy wpływ na objawy lękowe występuje niezależnie od wpływu na objawy depresji. W tym zbiorczym porównaniu stwierdzono również, że duloksetyna jest skuteczniejsza niż którykolwiek z leków porównawczych, paroksetyna i fluoksetyna. W przypadku obu leków porównawczych dawka była ustalona, a liczba pacjentów była mniejsza niż całkowita liczba pacjentów leczonych duloksetyną lub placebo. Nie można przeoczyć możliwości, że wynik wynika z artefaktu statystycznego.

W ostatnich badaniach klinicznych oceniano skuteczność duloksetyny w leczeniu pacjentów z GAD. W każdym z badań stosowano podobne kryteria diagnostyczne (DSM-IV określone za pomocą Mini International Neuropsychiatric Interview), aby upewnić się, że pacjenci spełniają kryteria tylko dla GAD. W szczególności pacjenci zostali wykluczeni, jeśli spełnili kryteria niedawnego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) poważnego zaburzenia depresyjnego lub nadużywania substancji. Historia w ciągu ostatniego roku zaburzenia paniki, zaburzenia stresu pourazowego lub zaburzenia jedzenia był również kryterium wykluczenia. Tak więc u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania, może występować współistniejąca choroba innych zaburzeń nastroju z GAD, ale nie obecna współistniejąca choroba. Dodatkowym kryterium wykluczenia diagnostycznego było występowanie w przeszłości zaburzeń psychotycznych, dwubiegunowych lub obsesyjno-kompulsywnych. Aby upewnić się, że objawy lękowe przeważają w obrazie klinicznym, pacjenci musieli mieć Covi Anxiety score (CAS) >9 i brak pozycji w skali depresji Raskina >3 na początku badania. Ponadto pacjenci z rozpoznaniem osi II zostali wykluczeni z badań. Badania i ich główne wyniki podsumowano w tabeli 1.

duloksetynę porównywano z placebo w 9-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu z zastosowaniem elastycznej dawki u 513 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla GAD (Koponen i wsp.2007). Po badaniu przesiewowym i fazie wymywania trwającej do 30 dni pacjenci przeszli do 1-tygodniowej fazy placebo z pojedynczą ślepą próbą. Następnie trwała 9 tygodni ostra faza leczenia wraz z 2-tygodniową fazą przerwania leczenia. Pacjentów przydzielano losowo do leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, duloksetyną w dawce 120 mg raz na dobę lub placebo. Całkowita ocena HAM-a została wykorzystana w ocenie skuteczności, ale nie stanowiła części kryteriów wstępnych. Jednak pacjenci byli stratyfikowani według łącznej punktacji HAM-a < lub ≥22 i rekrutowano ich z 42 przychodni w 7 krajach. Wizyty studyjne przeprowadzono w 1., 2., 4., 6. i 9. tygodniu fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Ocena skuteczności leczenia została oparta na zmianie całkowitego wyniku HAM-a w stosunku do wartości wyjściowej oraz szeregu parametrów wtórnych: HAM-a czynniki psychiczne i somatyczne; Skala lęku i depresji w szpitalu (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS); Skala impresji globalnej dla pacjentów i klinicystów; Skala niepełnosprawności Sheehan. W przypadku ciągłych zmiennych skuteczności zastosowano analizę kowariancji w celu oceny zmian w stosunku do wartości wyjściowych. Ponadto przeprowadzono analizę powtarzanych pomiarów efektów mieszanych w celu oceny zmian w czasie. Obserwowano statystycznie znamienne większe różnice w zmniejszaniu objawów lękowych u pacjentów leczonych duloksetyną w każdej dawce niż w grupie placebo (p < 0, 001). Różnice w średniej punktacji HAM-A w stosunku do wartości wyjściowych były >4 punkty większe u pacjentów leczonych duloksetyną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W tym badaniu nie można było obliczyć wielkości efektu, ponieważ nie zgłoszono wariancji w wyniku zmiany HAM-A. Na podstawie zmniejszenia o 50% punktacji HAM-A w stosunku do wartości wyjściowych, odsetek odpowiedzi wynosił 58% dla duloksetyny w dawce 60 mg, 56% dla duloksetyny w dawce 120 mg i 31% dla placebo(p < 0, 001). Remisję zdefiniowano jako osiągnięcie w punkcie końcowym wyniku ham-a ≤7. Na podstawie tego kryterium remisję uzyskano u 31% pacjentów otrzymujących duloksetynę w dawce 60 mg, u 38% pacjentów otrzymujących duloksetynę w dawce 120 mg i U 19% pacjentów otrzymujących placebo. Wydaje się, że nie ma klinicznej przewagi większej dawki duloksetyny w postaci remisji w porównaniu z mniejszą dawką. Statystycznie nie stwierdzono różnic pomiędzy dwiema dawkami duloksetyny w odniesieniu do żadnego z zastosowanych kryteriów skuteczności. We wszystkich drugorzędowych zmiennych dotyczących skuteczności duloksetyna w dawce 60 mg i 120 mg była statystycznie lepsza od placebo. W obu grupach duloksetyny obserwowano większą poprawę funkcjonowania w porównaniu z placebo (p < 0, 001) w oparciu o zmianę w skali niepełnosprawności Sheehana w stosunku do wartości wyjściowych. Dane wskazują, że duloksetyna osłabiała objawy GAD.

podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie duloksetyny przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem GAD DSM-IV w okresie 10 tygodni (Rynn i wsp.2007). Pacjentów rekrutowano z 27 ośrodków leczenia ambulatoryjnego w USA. Aby zakwalifikować się do badania, oprócz spełnienia kryteriów DSM, pacjenci musieli również spełniać określone kryteria ciężkości: kliniczna Skala ogólnego wrażenia-ciężkości (CGI-s) ≥4; Szpitalna Skala lęku i depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) podskala lęku ≥10; CAS ≥9; oraz całkowita skala CAS >Skala depresji Raskina. Po badaniu przesiewowym i fazie wymywania trwającej do 30 dni pacjenci przeszli do 1-tygodniowej fazy placebo z pojedynczą ślepą próbą. Następnie przeprowadzono 10-tygodniową ostrą fazę leczenia wraz z 2-tygodniową fazą przerwania leczenia. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był całkowity wynik HAM-a podawany podczas każdej wizyty (tygodnie 1, 2, 4, 7 i 10). Drugorzędowe wyniki skupiały się na poprawie ogólnego nasilenia objawów i globalnego funkcjonowania. Przyjęto elastyczny schemat dawkowania, umożliwiający osiągnięcie maksymalnej dawki 120 mg duloksetyny na dobę. Pierwszorzędową zmienną skuteczności była średnia zmiana od wartości wyjściowej do punktu końcowego w całkowitej skali HAMA-A. Różnice statystyczne oceniano za pomocą analizy Ko-wariancji, natomiast zmiany w czasie oceniano za pomocą metody miar powtarzanych z efektem mieszanym. Do analiz statystycznych włączono 168 pacjentów leczonych duloksetyną i 159 pacjentów otrzymujących placebo. Statystycznie istotna różnica pomiędzy duloksetyną a placebo była widoczna od 2.tygodnia leczenia (p < 0, 001). Statystycznie istotne różnice były widoczne w punkcie końcowym zmiany całkowitej punktacji HAM-A obserwowanej u pacjentów leczonych duloksetyną (8, 12) i placebo (5, 89) (p < 0, 05). Podobne lub większe różnice zaobserwowano dla czynników HAM-A i elementów. Nie było możliwe obliczenie wielkości efektu dla tego badania,ponieważ nie zgłoszono wariancji w wyniku zmiany. Na podstawie średnich zmian w skali HAM-A w porównaniu z poprzednim badaniem, działanie duloksetyny nie wydaje się być tak silne. Odpowiedź na leczenie, definiowana jako zmniejszenie o ≥50% wyniku w skali HAM-A w stosunku do wartości wyjściowych, wynosiła 40% dla duloksetyny i 32% dla placebo (p < 0, 05). Jednakże w przypadku remisji, punktacja HAM-A w punkcie końcowym ≤7, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy duloksetyną (28%) a placebo (23%). Średnia końcowa dawka duloksetyny w punkcie końcowym wynosiła 101, 9 mg/dobę, a większość pacjentów (58%) osiągała dawkę 120 mg/dobę. Pomimo możliwości zbadania w tym badaniu wpływu duloksetyny na odpowiedź na dawkę, nie przeprowadzono takiej analizy. Badanie sugeruje, że duloksetyna może wykazywać niewielką skuteczność w krótkotrwałym leczeniu GAD.

duloksetynę w dawce od 60 do 120 mg/dobę porównywano z wenlafaksyną XR (75-225 mg/dobę) i placebo przez 10 tygodni u dorosłych pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dotyczące tego zaburzenia (Hartford i wsp.2007). Prawie 500 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej duloksetynę (n = 160), wenlafaksynę XR (N = 164) lub placebo (n = 161), A skuteczność oceniano na podstawie zmiany oceny HAM-A od punktu początkowego do punktu końcowego. Do oceny istotności statystycznej zmian wykorzystano analizę kowariancji. Większą poprawę obserwowano zarówno w grupie otrzymującej duloksetynę (p < 0, 01), jak i wenlafaksynę (p < 0, 001) niż w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami otrzymującymi duloksetynę i wenlafaksynę. D Cohena wykorzystano do obliczenia efektu dla tego badania na podstawie zgłoszonej średniej (i odchylenia standardowego) zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w skali HAM-A u pacjentów w trzech ramionach leczenia. Dla duloksetyny 60 do 120 mg / dobę w porównaniu z placebo wartość d Cohena wynosiła 0, 30 (95% przedział ufności 0, 08 do 0, 52), A Dla wenlafaksyny 72 do 225 mg/dobę w porównaniu z placebo wartość d Cohena wynosiła 0, 37 (95% CI 0, 15–0, 59). Te wielkości efektów są podobne do tych zgłoszonych w niedawnej metaanalizie w leczeniu przeciwdepresyjnym GAD (Hidalgo i wsp.2007). Dla porównania duloksetyny i wenlafaksyny d Cohena wynosił 0,07 (95% CI -0,15 do 0,29), co sugeruje brak różnic w skuteczności tych dwóch leków. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych było większe w grupie otrzymującej duloksetynę (14.2%) i wenlafaksyny (11,0%) niż w grupie placebo (1,9%). Z drugiej strony ogólny wskaźnik przerwania leczenia z jakiegokolwiek powodu nie różnił się w przypadku trzech grup. Po 2-tygodniowym zmniejszaniu dawki leku pod koniec badania stwierdzono istotnie więcej zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych wenlafaksyną (26,9%) niż w przypadku duloksetyny (19,4%) lub placebo (15,8%). Duloksetyna była równoważna wenlafaksynie w łagodzeniu objawów GAD i obie te metody dawały większą ulgę niż placebo.

kolejne badanie porównawcze duloksetyny i wenlafaksyny przeprowadzono w 33 miejscach poza USA (Nicolini i wsp.2008). Kryteria diagnostyczne były zasadniczo takie same jak te stosowane w poprzednich badaniach ze skalą HAM-a jako głównym kryterium oceny skuteczności. Drugorzędowe miary skuteczności oceniano na podstawie oceny czynników lęku psychicznego i somatycznego w skali Ham-a, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I oraz skali PGI-I (ang. Patient Global Impression Improvement). Pacjenci kończyli trwającą od 3 do 30 dni fazę przesiewową, a następnie przydzielano losowo duloksetynę w dawce 20 mg raz na dobę, duloksetynę w dawce 60 do 120 mg raz na dobę, wenlafaksynę w dawce 75 do 225 mg raz na dobę lub placebo. W grupie otrzymującej większą dawkę duloksetyny oraz w grupie otrzymującej wenlafaksynę dawkę zwiększano w zależności od odpowiedzi na leczenie przez 10 tygodni. Przeprowadzono analizy statystyczne dotyczące populacji zamierzonej do leczenia. Pierwszorzędową analizą skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji HAM-A, która została porównana między grupami leczonymi przy użyciu analizy modelu kowariancji (ANCOVA) z leczeniem i badaczem jako stałymi efektami i wyjściową punktacją jako współzmienną. Przeprowadzono również analizę powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym. Na podstawie analizy LOCF i modeli mieszanych we wszystkich trzech grupach leczenia czynnego wykazano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo w zmniejszaniu całkowitego wyniku w skali HAM – a (duloksetyna w dawce 20 mg w porównaniu z placebo p < 0, 01; P < 0, 001). Podobne wyniki uzyskano również dla psychicznych i somatycznych czynników lękowych. Do obliczeń wielkości efektu użyto d Cohena. Dla porównania duloksetyny w dawce 20 mg i placebo d wynosił 0 ,34 (95% CI 0, 08–0, 61), A Dla duloksetyny w dawce 60 do 120 mg i placebo d wynosił 0, 42 (95% CI 0, 20–0, 62). Oba działania były podobne do tych, które można było obliczyć dla porównania wenlafaksyny i placebo (d = 0,44; 95% CI 0,22–0,66). Nie stwierdzono różnic pomiędzy wenlafaksyną a duloksetyną w dawce 20 mg/dobę (d = 0, 09; 95% CI -0.18 do 0, 36) lub duloksetyny od 60 do 120 mg/dobę (d = 0, 02; 95% CI-0, 20 do 0, 25) w oparciu o obliczenia d. podobnie duloksetyna w dawce 20 mg i duloksetyna w dawce 60 do 120 mg nie różniły się od siebie (D = 0, 07; 95% CI-0, 20 do 0, 34). Badanie to ponownie dostarcza dowodów na skuteczność duloksetyny w leczeniu GAD, co najmniej tak samo skuteczną jak wenlafaksyna.

duloksetynę porównywano z wenlafaksyną u dorosłych pacjentów z GAD, stosując kryteria równoważności (Allgulander i wsp. 2008). W tym raporcie dane z dwóch poprzednich badań (patrz Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) połączono i ustalono sześć kryteriów równoważności przez niezależny (producenta farmaceutycznego) panel ekspertów. Zalecenia panelu konsensusu dotyczące równoważności przedstawiono w tabeli 2. Pierwsze cztery kryteria musiały zostać spełnione przed rozważeniem dwóch ostatnich. W analizie statystycznej wykorzystano wynik HAM-a jako pierwszorzędową miarę wyniku, podczas gdy w analizach non-inferiority zastosowano dolną granicę jednostronnego 97.5% Przedział ufności dla różnicy między interwencją testową a interwencją referencyjną zgodnie z zaleceniem Międzynarodowego Komitetu harmonizacji (ICH 1998). Podstawową analizę przeprowadzono u pacjentów leczonych duloksetyną (N = 239) lub wenlafaksyną XR (N = 262) zgodnie z protokołem. Próbę zgodną z protokołem zdefiniowano jako pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 4 tygodnie leczenia, mieli wyjściową i post-wyjściową ocenę HAM-A po co najmniej 4 tygodniach leczenia i nie mieli żadnych naruszeń protokołu, które uznano za potencjalnie mające wpływ na analizę lub wnioski. Duloksetyna w dawce od 60 do 120 mg / dobę spełniała wszystkie statystyczne i kliniczne kryteria równoważności ze średnią różnicą całkowitej poprawy punktowej w skali Ham-a pomiędzy duloksetyną a placebo o-3, 8, w porównaniu z różnicą między wenlafaksyną XR a placebo o-3, 6 punktu. Po odjęciu dwóch średnich różnic między lekiem a placebo oszacowanie punktowe wyniosło 0, 20 HAM-a-a na korzyść duloksetyny. Dolna granica przedziału ufności dla tego punktu estymacji wynosiła -1,28 w próbie per-protocol, która mieściła się w wcześniej określonym marginesie -1,5. W ten sposób spełniono kryterium równoważności. Odsetek odpowiedzi na leczenie duloksetyną, wenlafaksyną XR i placebo wynosił odpowiednio 56%, 58% i 40%.

przeprowadzono kolejną zbiorczą analizę danych z czterech badań klinicznych w celu oceny skuteczności i tolerancji duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku (Davidson i wsp.2008). W bazie danych wzięło udział 73 pacjentów (45 losowo przydzielonych do grupy otrzymującej duloksetynę i 28 do grupy otrzymującej placebo) w wieku powyżej 65 lat. Stanowiło to stosunkowo niewielki odsetek (4,9%) całej leczonej populacji. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych duloksetyną wystąpiła statystycznie znamienna większa poprawa całkowitego wyniku w skali HAM-A (p < 0, 05) i psychicznego (p < 0.05) ale nie somatyczne czynniki lękowe. Na podstawie zgłoszonych zmian w skali od punktu początkowego do punktu końcowego całkowitej oceny HAM-A, d Cohena obliczono jako 0,56 (95% CI 0,04–1,02), co mieści się w zakresie zgłaszanym dla innych leków przeciwlękowych (Hidalgo i wsp.2007). W tej populacji pacjentów odnotowano wysoki odsetek przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (22, 2% w przypadku duloksetyny w porównaniu do 0% W przypadku placebo). Oceny w populacjach pacjentów w podeszłym wieku są bardziej interesujące, szczególnie biorąc pod uwagę, że gad jest podobno najczęstszym zaburzeniem lękowym u dorosłych w wieku 55 lat lub więcej (Carter i wsp.2001).

przeprowadzono dwie zbiorcze analizy grup placebo w kontrolowanych badaniach w celu oceny skuteczności duloksetyny i wpływu na wyniki czynnościowe. Pacjenci przypisani do grupy wenlafaksyny w badaniu Hartford i wsp. (2007) nie zostali włączeni do zbiorczej analizy. Zbiorcza analiza wykazała bazę danych obejmującą 668 pacjentów leczonych duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg / dobę oraz 495 pacjentów otrzymujących placebo przez okres do 10 tygodni. W odniesieniu do skuteczności u pacjentów leczonych duloksetyną wystąpiła statystycznie znamienna poprawa w większym stopniu od wartości wyjściowych do punktu końcowego niż u pacjentów otrzymujących placebo (11, 1 punktu w porównaniu do 8, 0 punktu w skali HAMA-a; p < 0, 001; ANCOVA) (Allgulander i wsp.2007). Autorzy sugerują, że takie ulepszenia są klinicznie ważne, co oznacza spadek początkowego nasilenia lęku o około połowę. Remisja objawów wystąpiła u około jednej trzeciej pacjentów leczonych duloksetyną. Poprawiono zarówno psychiczne, jak i somatyczne podskale lęku w skali HAM-A. Na podstawie danych przedstawionych w tej zbiorczej analizie można było obliczyć wielkość efektu dla wyjściowej punktacji HAM-A, jak również punktacji Ham-a w punkcie końcowym leczenia. Na początku badania wielkość efektu wynosiła 0,01 (d Cohena = 0,02). Grupy były dobrze dopasowane i nie różniły się znacząco. W punkcie końcowym wielkość efektu wynosiła 0,18 (d Cohena = 0,37). Wpływ duloksetyny na GAD można uznać za stosunkowo niewielki w oparciu o zbiorczą analizę, zwłaszcza w porównaniu z wielkościami efektów obliczonymi w ostatnich metaanalizach dla leków przeciwdepresyjnych stosowanych w leczeniu GAD (Mitte i wsp.2005; Hidalgo i wsp. 2007).

wraz z poprawą symptomatologii lękowej samo-zgłaszane oceny funkcjonowania psychospołecznego zostały również znacznie ulepszone w zbiorczej analizie (Endicott i wsp. 2007). W każdym z trzech badań mierzono skalę niepełnosprawności Sheehan (SDS), obejmującą podskale dotyczące globalnego funkcjonowania, życia zawodowego/szkolnego, życia społecznego i odpowiedzialności za dom rodzinny, co wykazało spadek do łagodnego ciężkości u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do umiarkowanego ciężkości u pacjentów otrzymujących placebo. U 47% pacjentów leczonych duloksetyną uzyskano globalny wynik SDS ≤5 (wskazujący na zakres normatywny) w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci leczeni duloksetyną zgłaszali większą poprawę jakości życia mierzoną za pomocą krótkiego formularza kwestionariusza jakości życia zadowolenia i satysfakcji (Q-LES-Q-SF), niż pacjenci leczeni placebo (p < 0, 01; ANOVA). Dane wskazują, że nie tylko u pacjentów leczonych duloksetyną uzyskuje się objawową poprawę, ale że poprawa ta wpływa na funkcje społeczne i zadowolenie z życia.