Streszczenie

inwersja Perycentryczna w chromosomie 1 powoduje niepłodność męską poprzez zaburzenia spermatogenne, niezależnie od pozycji punktu przerwania. Jednak donoszono o nosicielach inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 z prawidłową płodnością i transmisją rodzinną. Tutaj opisujemy dwa przypadki inwersji perycentrycznej w chromosomie 1. Jeden przypadek wykryto w macicy poprzez amniopunkcję, a drugi przypadek wykryto po tym, jak żona nosiciela doświadczyła dwóch samoistnych aborcji w ciągu 5 lat małżeństwa. Tutaj analizuje się wpływ położenia punktu przerwania inwersji w chromosomie 1 na niepłodność męską i porównuje z opublikowanymi przypadkami. Omówiono również związek między punktem przerwania inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 A spermatogenezą. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki sugerują, że pozycja punktu przerwania zasługuje na uwagę od lekarzy w poradnictwie genetycznym, ponieważ nośniki inwersji mogą produkować potomstwo.

1 Wprowadzenie

czynnik niepłodności męskiej jest diagnozowany u 50% niepłodnych par i dotyka około 4% mężczyzn na całym świecie . Strukturalne nieprawidłowości chromosomalne odgrywają główną rolę w zaburzanie niepłodności męskiej, w wyniku niepłodności, spontaniczne poronienie, lub narodziny dziecka zniekształcone . Inwersje perycentryczne są strukturalnymi aberracjami chromosomalnymi spowodowanymi obrotem o 180° segmentu chromatyny między tymi przerwami, które wynikają z dwóch przerw po obu stronach centromeru . Większość osobników z inwersją ma normalny fenotyp i normalny potencjał płodności. Około 12% inwersji perycentrycznych powoduje niepłodność u mężczyzn . W niektórych przypadkach można oczekiwać ryzyka reprodukcyjnego z powodu produkcji GAMET niezrównoważonych chromosomowo w następstwie nieprawidłowych zdarzeń mejotycznych . Różne chromosomy inwersji lub różne wartości graniczne mogą prowadzić do różnych wyników klinicznych. Dlatego poradnictwo genetyczne męskich nosicieli inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 pozostaje wyzwaniem.

badania wykazały, że inwersja perycentryczna w chromosomie 1 jest związana z azoospermią . Wcześniej uważano, że powoduje niepłodność męską poprzez upośledzenie spermatogenne, niezależnie od położenia punktu przerwania. Wraz z rozwojem technologii sekwencjonowania genomu, niektóre geny związane ze spermatogenezą zostały znalezione w określonych miejscach na chromosomie 1. Bache et al. stwierdzono, że chromosom 1 może zawierać domenę, której integralność jest bardzo ważna dla spermatogenezy. Odnotowano jednak również, że nosiciele inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 mają normalną płodność i przenoszenie rodzinne. Czasami diagnoza stanu może być dokonana jeszcze przed urodzeniem . Związek między specyficzną inwersją / punktem przerwania w chromosomie 1 a wynikiem klinicznym wymaga dalszego wyjaśnienia.

to badanie przedstawia dwa męskie przypadki inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 i omawia związek między punktem przerwania inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 a niepłodnością męską.

2 Opis przypadku

badani byli dwoma męskimi nosicielami inwersji perycentrycznej w chromosomie 1. Aprobatę etyczną dla tego badania uzyskała Komisja Etyki drugiego szpitala uniwersytetu w Jilin. Pacjenci wyrazili świadomą zgodę na publikację tych dwóch przypadków.

pierwszy przypadek to 28-letni mężczyzna. Poddano go detekcji cytogenetycznej, ponieważ stwierdzono nieprawidłowości chromosomalne płodu podczas prenatalnej diagnozy jego potomstwa w drugim trymestrze ciąży. Kariotyp chromosomu płodu wynosił 46, XY, inv (1) (p13q21). Nosiciel płci męskiej miał normalny wygląd i inteligencję. Wynikiem analizy kariotypu g-banding było 46, XY, inv (1) (P13q21) (Fig. Przygotowanie chromosomów i analiza kariotypu po G-bandingu chromosomów metafazowych przeprowadzono według naszych wcześniej zgłoszonych metod . Żona nosiciela została poddana kompletnemu badaniu ginekologicznemu, nie wykryto żadnych nieprawidłowości i nie stwierdzono spontanicznej aborcji.

Rysunek 1

nieprawidłowe kariotypy posiadające inwersję perycentryczną w chromosomie 1. a) kariotypu pierwszego przypadku i b) kariotypu drugiego przypadku.

drugi przypadek to 31-letni mężczyzna o normalnym fenotypie i inteligencji. Poszedł do kliniki andrologii, ponieważ jego żona doświadczyła dwóch spontanicznych aborcji w ciągu 5 lat małżeństwa. Badanie fizykalne wykazało obecność jąder o normalnej wielkości z nienaruszonym nasieniem i normalnymi zewnętrznymi męskimi narządami płciowymi. Analiza nasienia wykazała, że parametry nasienia mieściły się w normalnym zakresie referencyjnym. Wynikiem analizy kariotypu było 46, XY, inv (1) (P13q42) (Fig. Żona nosiciela przeszła pełne badanie ginekologiczne i nie wykryto żadnych nieprawidłowości.

za pomocą PubMed przeprowadzono poszukiwania doniesień o inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 u niepłodnych mężczyzn. Szukane słowa kluczowe to ” chromosom 1/inwersja perycentryczna/niepłodność męska.”Zebrano i sklasyfikowano przypadki inwersji perycentrycznej w chromosomie 1. Obejmowały one przypadki inwersji perycentrycznej w chromosomie 1 u mężczyzn w wieku rozrodczym oraz wykluczone nieprawidłowości chromosomowe w białaczce i inne złożone zmiany strukturalne w chromosomie. Stwierdzono łącznie 37 przypadków inwersji perycentrycznej w chromosomie 1. Kariotyp i wyniki kliniczne z analizy literatury przedstawiono w tabeli 1. Wyniki te pokazują, że 70,3% (26/37) przypadków z zaburzeniami spermatogennymi.

nieprawidłowości chromosomalne są jednym z najważniejszych czynników genetycznych w niepłodności męskiej. Inwersje perycentryczne i paracentryczne występują u 0,16% mężczyzn z niepłodnością . Inwersje perycentryczne mają chromosom odwrócony w orientacji względem normalnego kariotypu, a segment obrotowy zawiera centromer. Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni noszący te inwersje mają normalny fenotyp, ale często wykazują niepłodność, nawracającą utratę ciąży lub zwiększone ryzyko wrodzonej anomalii u ich potomstwa . Więcej uwagi poświęcono inwersji perycentrycznej w chromosomie 1, ponieważ zaburzenie spermatogenezy prowadzi do niepłodności męskiej niezależnie od położenia punktu przerwania . Chociaż kilka technologii, w tym Southern blot, fluorescencyjna hybrydyzacja in situ i odwrotna PCR, są dostępne do wykrywania określonych segmentów docelowych na chromosomie, analiza kariotypu pozostaje potężną i tanią technologią dla praktyki klinicznej. W tym badaniu opisujemy dwa męskie przypadki inwersji perycentrycznej w chromosomie 1. W jednym przypadku poczęcie było normalne, a w drugim przypadku żona nosiciela doświadczyła wielu samoistnych aborcji.

w pierwszym przypadku kariotyp męskiego nosiciela wynosił 46, XY, inv (1) (p13q21). Chromosom inv(1)(p13q21) płodu został przeniesiony z nośnika. Chromosom inv(1)(p13q21) jest uważany za formę polimorfizmu według międzynarodowego systemu Nomenklatury cytogenetycznej człowieka . Polimorfizmy chromosomalne nie wydają się mieć żadnego efektu funkcjonalnego lub fenotypowego i są obecnie uważane za wariant normalnego kariotypu . Jednak dokładny związek między polimorfizmami chromosomowymi a zaburzeniami rozrodczymi jest nadal kontrowersyjny. Warianty polimorficzne na chromosomach często zgłaszano w niepłodności i nawracających aborcji i może odgrywać znaczącą rolę w niepłodności . Polimorfizm heterochromatyny występuje częściej u niepłodnych mężczyzn i należy zwrócić większą uwagę . Warianty polimorficzne na chromosomach mogą zwiększać aneuploidies w męskich gametach i zarodkach . Kariotyp i kliniczne wyniki inwersji perycentrycznej u nosicieli chromosomu 1 przedstawione w poprzedniej literaturze przedstawiono w tabeli 1. Raport samca nosiciela z kariotypem inv (1) (p13q21) i ciężką oligozoospermią przedstawiono w tabeli 1 . Ten przypadek ma podobne wartości graniczne do tych z pierwszego przypadku tego badania, ale fenotyp jest inny. Sugeruje to, że rola wariantów polimorficznych z inv(1)(p13q21) w niepłodności męskiej wymaga dalszych badań.

w drugim przypadku kariotyp męskiego nosiciela wynosił 46, XY, inv (1) (p13q42), a jego żona doświadczyła dwóch spontanicznych aborcji w ciągu 5 lat od małżeństwa. Spontaniczna aborcja jest możliwa, ponieważ plemniki z niezrównoważonymi chromosomami, produkowane w mejozie, prowadziły do nierównowagi chromosomowej w zarodku i powtarzającej się aborcji. Niestety, komórki kosmków łożyska lub tkanki płodu nośnika nie zostały genetycznie przetestowane, więc diagnoza niezrównoważonego chromosomu nie może być ustalona. Dwa najczęstsze typy niepłodności u mężczyzn to niepłodność przedmałżeńska (wykazują nieprawidłowe parametry nasienia, a ich partnerzy nie są w stanie zajść w ciążę) i niepłodność ciążowa (partnerzy są w stanie zajść w ciążę, ale mają poronienia) . W drugim przypadku tego badania przedstawiono niepłodność ciążową. Jednak u wielu mężczyzn stwierdzono niepłodność przedmałżeńską (Tabela 1), a w 70,3% z tych przypadków wystąpiły zaburzenia spermatogenne spowodowane nieprawidłowościami w chromosomie inv(1). Donoszono, że nie ma istotnego związku między określonymi punktami przerwania chromosomu w chromosomie 1 a stopniem niewydolności spermatogennej. Jednak najnowsza Literatura wskazuje, że nieprawidłowości kariotypowe inv(1) nie zawsze powodują niepłodność. Kilku męskich nosicieli inwersji perycentrycznych w chromosomie 1 zostało wykrytych przez amniopunkcję (jak w drugim przypadku tego badania) lub przenoszonych przez wiele pokoleń rodzinnych .

Tabela 1 pokazuje, że każdy punkt przerwania inv (1) może być związany z niepłodnością przed ciążą lub niepłodnością ciążową, a większość męskich nosicieli wykazuje zaburzenia spermatogenne. Dokładny mechanizm wpływu inwersji perycentrycznej na spermatogenezę pozostaje niejasny. Jedna z hipotez głosi, że inwersje zaburzają parowanie chromosomów, synapsę i rekombinację podczas mejozy . Jednak niektórzy uczeni donoszą, że awaria spermatogenna może nie być związana z przestawianiem autosomów lub odwróconych nośników pary XY . Druga hipoteza głosi, że inwersje powodują fragmentację DNA w plemnikach ludzkich i aktywację apoptozy . Alternatywna hipoteza jest związana z interferencją specyficznej funkcji genu w punkcie przerwania . W poszukiwaniu OMIM znaleźliśmy 339 genów wyrażonych w jądrach. Funkcja tych genów w jądrach nie jest jasna. W literaturze opisano sześć genów związanych z męską niepłodnością człowieka. Tektin 2 (TEKT2) znajduje się na chromosomie 1p34.3 i ulega ekspresji w jądrach. Utrata TEKT2 powoduje upośledzenie ruchliwości plemników . Gen spermatogenic failure 21 (SPGF21) jest mapowany na chromosomie 1 w 1p22.1, a jego mutacja prowadzi do plemników acefalicznych . Gen cyklu podziału komórek 14A (CDC14A )znajduje się na chromosomie 1p21. 2, a jego mutacja powoduje wysoki odsetek plemników o nieprawidłowej morfologii. Geny białka bogatego w cysteinę związane z mitochondriami plemników (SMCP) i dekarboksylazy ornitynowej (oaz3) są mapowane na chromosomie 1 w 1q21. 3. Ten pierwszy jest ważny dla utrzymania i stabilizacji struktury półksiężycowej mitochondriów plemników . Ten ostatni zaczyna się wyrażać we wczesnym stadium spermatogenezy i zatrzymuje się w późnej fazie spermatyd . CATSPERE (kanał kationowy, związany z plemnikami, pomocniczy Gen podjednostki epsilon, zlokalizowany na chromosomie 1q44) bierze udział w nadaktywnej ruchliwości plemników i płodności męskiej . Geny te mogą być genami kandydującymi do niepłodności u męskich nosicieli chromosomu inv (1).

co ciekawe, kolejną obawą jest to, że niepłodni mężczyźni z chromosomami inwersji dziedziczonymi po matkach wykazują azoospermię, ale matka nosiciela nie ma oznak subfertility . Tak więc te inwersje wydają się zagrażać męskiej, ale nie żeńskiej płodności, a mechanizm leżący u podstaw tej różnicy zasługuje na dalsze badania. Najczęstszą rearanżacją wśród bezpłodnych mężczyzn była inv(1), a wśród nich najliczniejsze były inwersje perycentryczne . Aby zbadać jego wzorce korelacji genotypowo-fenotypowej, konieczne jest dokładne zarejestrowanie parametrów nasiennych, endokrynologicznych i histologicznych.

4 wnioski

podsumowując, badanie to wykazało dwóch męskich nosicieli z inwersją perycentryczną w chromosomie 1. Te nośniki inwersji mają możliwość produkcji zdrowego potomstwa. Punkt przerwania powinien być oceniony przez lekarzy w poradnictwie genetycznym. Związek między punktem przerwania chromosomu 1 a niepłodnością męską zasługuje na dalsze badania.

Ilacqua A, Izzo G, Emerenziani GP, et al. Styl życia i płodność: wpływ stresu i jakości życia na płodność mężczyzn. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16:115. Szukaj w Google Scholar

Egzosomalne mikroRNA w osoczu nasiennym są markerami pochodzenia azoospermii i mogą przewidywać obecność plemników w tkance jąder. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Szukaj w Google Scholar

Translokacje nie Robertsona obejmujące chromosomy 13, 14 lub 15 w niepłodności męskiej: 28 przypadków i przegląd literatury. Medycyna. 2019; 98:e14730. Szukaj w Google Scholar

Balasar Ö, Zamani AG, Balasar M, et al. Niepłodność męska związana z De novo perycentryczną inwersją chromosomu 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Szukaj w Google Scholar

Guttenbach m, Engel w, Schmid M. Analiza strukturalnych i numerycznych nieprawidłowości chromosomowych w plemnikach normalnych mężczyzn i nosicielach konstytucyjnych aberracji chromosomowych. Recenzja. Hum Genet. 1997;100:1–21. Szukaj w Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M, et al. Rodzinna inwersja perycentryczna chromosomu 1 (p34q23)i niepłodność męska z etapowym zatrzymaniem spermatogenów. J Med Genet. 1994;31:573–5. Szukaj w Google Scholar

Tóth a, Gaál M, Sára G, et al. Perycentryczna inwersja chromosomu 1 u człowieka azoospermicznego. J Med Genet. 1982;19:303–5. Szukaj w Google Scholar

Inwersja perycentryczna w ludzkim chromosomie 1 i ryzyko bezpłodności męskiej. J Med Genet. 1987;24:325–34. Szukaj w Google Scholar

Bache I, Assche EV, Cingoz S, et al. Nadmiar punktów przerwania chromosomu 1 w męskiej niepłodności. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Szukaj w Google Scholar

Honeywell C, Argiropoulos B, Douglas S, et al. Pozorne zniekształcenie transmisyjne perycentrycznej inwersji chromosomu 1 w dużym rodowodzie wielopokoleniowym. Am J Med Genet A. 2012;158: 1262-8. Szukaj w Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Rodzinna inwersja perycentryczna przypadkowo wykryta w diagnozie prenatalnej. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Szukaj w Google Scholar

Charakterystyka kliniczna mężczyzn z zespołem Klinefeltera bez mozaiki w północno-wschodnich Chinach: implikacje dla poradnictwa genetycznego. Genet Mol Res. 2015;14: 10897-904. Szukaj w Google Scholar

Fragmentacja DNA jest wyższa w plemnikach z chromosomowo niezrównoważoną zawartością u mężczyzn ze strukturalną przegrupowaniem chromosomowym. Andrologia. 2013;1:632–8. Szukaj w Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Mikroskopowe badania elektronowe kompleksów synaptonemalnych u bezpłodnego męskiego nosiciela inwersji perycentrycznej inv(1)(p32q42). Regularne tworzenie pętli, ale wadliwa Synapsa, w tym możliwy efekt międzychromosomalny. Hum Genet. 1987;76:81–9. Szukaj w Google Scholar

Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: an international system for human cytogenetic nomenclature. Bazylea, Szwajcaria: Karger AG; 2013. Szukaj w Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Warianty polimorficzne na chromosomach prawdopodobnie odgrywają znaczącą rolę w niepłodności. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Szukaj w Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Czy istnieje możliwa korelacja między wariantami chromosomów a spermatogenezą? Int J Urol. 2005;12:984–9. Szukaj w Google Scholar

Chromosomalne warianty polimorficzne zwiększają aneuploidies w męskich gametach i zarodkach. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Szukaj w Google Scholar

Dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, et al. Nieprawidłowości chromosomalne u azoospermicznych i nieazoospermicznych niepłodnych mężczyzn: konieczne jest przeprowadzenie badań przesiewowych w celu zapobieżenia niepożądanym skutkom ciąży. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Szukaj w Google Scholar

Li D, Zhang H, Wang R, et al. Nieprawidłowości chromosomalne u mężczyzn z niepłodnością przedmałżeńską i ciążową w północno-wschodnich Chinach. J Assist Reprod Genet. 2012;29:829–36. Szukaj w Google Scholar

Daniel a, Hook EB, Wulf G. ryzyko niezrównoważonego potomstwa przy amniopunkcji do nosicieli rearanżacji chromosomów: dane z laboratoriów amerykańskich i kanadyjskich. Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Szukaj w Google Scholar

Gabriel-Robez O, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Synapsis i adaptacja synaptyczna u bezpłodnego mężczyzny heterozygotycznego w celu odwrócenia perycentrycznego w chromosomie 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Szukaj w Google Scholar

Wolkowicz MJ, Naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 demonstruje lokalizację flagellar w ludzkim plemniku. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Szukaj w Google Scholar

Sekwencjonowanie całego egzomu zidentyfikowało homozygotyczną mutację BRDT u pacjenta z plemnikami acefalicznymi. Oncotarget. 2017;8:19914–22. Szukaj w Google Scholar

Imtiaz a, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. Fosfataza CDC14A jest niezbędna dla słuchu i męskiej płodności u myszy i ludzi. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Szukaj w Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-Göttges E, et al. Asthenozoospermia u myszy z ukierunkowaną delecją genu białka bogatego w cysteinę związanego z mitochondrionem plemników (Smcp). Mol Cell Biol. 2002;22:3046–52. Szukaj w Google Scholar

Odkrycie antyzymu specyficznej dla etapu spermatogenezy dekarboksylazy ornitynowej: antyzyme 3. Proc Natl Acad sci USA. 2000;97:4808–13. Szukaj w Google Scholar

CatSperz reguluje ciągłość strukturalną domen sygnałowych Ca2+ plemników i jest niezbędny do prawidłowej płodności. Elife. 2017; 6:e23082. Szukaj w Google Scholar

Różne schematy segregacji u pięciu nosicieli ze względu na perycentryczną inwersję chromosomu 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Szukaj w Google Scholar

Analiza segregacji mejotycznej w plemnikach pericentrycznych nośników inwersji z wykorzystaniem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Szukaj w Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H, et al. Rodzinna perycentryczna i paracentryczna inwersja chromosomu 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Szukaj w Google Scholar

Genetyczne badania przesiewowe i ocena nieprawidłowości chromosomowych niepłodnych mężczyzn w prowincji Jilin w Chinach. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Szukaj w Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. strukturalne rearanżacje chromosomów u par z nawracającym ubytkiem płodu. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Szukaj w Google Scholar

Antonelli a, Gandini L, Petrinelli P, et al. Zmiany chromosomalne i niepłodność męska. J Endocrinol Invest. 2000;23:677–83. Szukaj w Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Tworzenie pętli i regulacja synaptyczna u człowieka męskiego heterozygotyczna dla dwóch inwersji perycentrycznych. Chromosoma. 1986;93:313–20. Szukaj w Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lowry RB, et al. Analiza chromosomów plemników u człowieka heterozygotycznego pod kątem perycentrycznej inwersji chromosomu 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Szukaj w Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. nieprawidłowości chromosomalne u mężczyzn z zaburzeniami spermatogenezy. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Szukaj w Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Pacjenci niepłodności z inwersją chromosomów nie są podatni na efekt międzykomalny. J Assist Reprod Genet. 2019;36:509–16. Szukaj w Google Scholar

Kirkpatrick G, Chow V, Ma S. rekombinacja Mejotyczna, synapsis, inaktywacja mejotyczna i aneuploidia plemników w inwersji chromosomu 1. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Szukaj w Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, et al. Badania chromosomów 500 par z dwiema lub więcej aborcjami. Ginekolog Położnik. 1985;65:375–8. Szukaj w Google Scholar

Gada Saxena S, Desai K, Shewale L, et al. Aberracje chromosomalne w 2000 par pochodzenia indyjskiego z niepowodzeniem reprodukcyjnym. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Szukaj w Google Scholar

Giraldo A, Silva E, Martínez I, et al. Perycentryczna inwersja chromosomu 1 u trzech sterylnych braci. Hum Genet. 1981;58:226–7. Szukaj w Google Scholar