PMC

date clinice

duloxetina a fost aprobată pentru tratamentul GAD atât de Administrația Federală a medicamentelor din SUA, cât și de autoritățile britanice la începutul anului 2007. În ciuda acestei aprobări, există relativ puține date publicate care să susțină utilizarea sa în această afecțiune, deși a priori ar fi de așteptat să fie eficiente, având în vedere date similare pentru alți compuși cu „acțiune dublă”, cum ar fi venlafaxina. S-a speculat că toate antidepresivele SNRI (venlafaxină, duloxetină, milnacipran) ar putea avea o eficacitate similară într-o serie de afecțiuni, inclusiv depresie, durere cronică, PTSD, tulburare de panică și tulburare de anxietate socială (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).

printre primele indicii că duloxetina ar putea fi adecvată pentru tratamentul simptomelor de anxietate a fost o analiză a efectului său în studiile de tulburare depresivă majoră (Dunner et al 2003). Au fost evaluate patru studii controlate cu placebo și potențialul său efect anxiolitic evaluat din modificările factorului de anxietate/somatizare și anxietate psihică (punctul 10) din scala de evaluare a depresiei Hamilton (HAM-D). În două dintre studii (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004), au fost disponibile și date din scala de evaluare a anxietății Hamilton (Ham-a). În limitele setului de date (excluderea pacienților cu tulburare anxioasă primară în ultimele 12 luni) duloxetina a fost mai eficace decât placebo în atenuarea simptomelor de anxietate la acești pacienți deprimați. Doza de duloxetină a variat între 40 și 120 mg pe zi. Studiul nu a putut evalua dacă efectul asupra simptomelor de anxietate a apărut independent de efectul asupra simptomelor depresiei. În această comparație cumulată, duloxetina a fost, de asemenea, observată ca fiind mai eficace decât oricare dintre medicamentele comparatoare, paroxetina și fluoxetina. Pentru ambele medicamente comparatoare, doza a fost fixă, iar numărul de pacienți a fost mai mic decât numărul total de pacienți tratați fie cu duloxetină, fie cu placebo. Posibilitatea ca rezultatul să apară din cauza unui artefact statistic nu poate fi trecută cu vederea.

studii clinice recente au investigat eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul pacienților cu DGA. Fiecare dintre studii a utilizat criterii de diagnostic similare (DSM-IV determinate folosind Mini International Neuropsychiatric Interview) pentru a se asigura că pacienții îndeplinesc criteriile numai pentru GAD. În special, pacienții au fost excluși dacă au îndeplinit criteriile pentru o tulburare depresivă majoră recentă (în ultimele 6 luni) sau abuz de substanțe. Un istoric în ultimul an de tulburare de panică, tulburare de stres posttraumatic sau tulburare de alimentație a fost, de asemenea, un criteriu de excludere. Astfel, pacienții care au fost incluși în studiu ar fi putut avea o comorbiditate pe viață a altor tulburări de dispoziție cu GAD, dar nu o comorbiditate actuală. Un istoric de viață al tulburărilor psihotice, bipolare sau obsesiv-compulsive a fost un criteriu suplimentar de excludere diagnostică. Pentru a se asigura că simptomele de anxietate au predominat, tabloul clinic a fost necesar ca pacienții să aibă un scor de anxietate Covi (CAS) >9 și niciun element din scala de depresie Raskin >3 la momentul inițial. În plus, pacienții cu diagnostic de axă II au fost excluși din studii. Studiile și constatările lor principale sunt rezumate în tabelul 1.

duloxetina a fost comparată cu placebo într-un studiu de 9 săptămâni, dublu-orb, cu doze flexibile, la 513 pacienți care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru GAD (Koponen et al 2007). După o fază de screening și eliminare de până la 30 de zile, pacienții au intrat într-o fază placebo, cu un singur orb, de 1 săptămână. A urmat o fază de terapie acută de 9 săptămâni, împreună cu o fază de întrerupere de 2 săptămâni. Pacienții au fost repartizați aleatoriu la tratament cu duloxetină 60 mg o dată pe zi, duloxetină 120 mg o dată pe zi sau placebo. Scorul total HAM-A a fost utilizat în evaluarea eficacității, dar nu a făcut parte din criteriile de intrare. Cu toate acestea, pacienții au fost stratificați în funcție de scorurile totale HAM-A < sau de 22 de persoane și au fost recrutați din 42 de clinici ambulatorii din 7 țări. Vizitele de studiu au fost efectuate în săptămânile 1, 2, 4, 6 și 9 ale fazei de tratament dublu-orb. Evaluarea eficacității tratamentelor s-a bazat pe modificarea scorului total HAM-A față de valoarea inițială, în plus față de o serie de parametri secundari: Ham-a factori psihici și somatici; Scala anxietății și depresiei spitalicești (HADS); scale de îmbunătățire a impresiei globale a pacientului și clinicianului; scala de invaliditate Sheehan. Pentru variabilele de eficacitate continuă a fost utilizată o analiză a covarianței pentru a evalua modificarea față de valoarea inițială. În plus, a fost efectuată o analiză a măsurilor repetate cu efecte mixte pentru a evalua modificările în timp. S-au observat diferențe semnificativ statistic mai mari pentru reducerea simptomelor de anxietate la pacienții tratați cu oricare dintre doze de duloxetină decât pentru placebo (p < 0, 001). Diferențele în scorurile medii HAM-A față de momentul inițial au fost >4 puncte mai mari la duloxetină decât la pacienții tratați cu placebo. În acest studiu, dimensiunea efectului nu a putut fi calculată deoarece varianța scorurilor de modificare HAM-A nu a fost raportată. Pe baza unei reduceri cu 50% a scorului HAM-A față de momentul inițial, ratele de răspuns au fost de 58% pentru duloxetină 60 mg, 56% pentru duloxetină 120 mg și 31% pentru placebo (p < 0, 001). Remisiunea a fost definită ca atingerea unui scor HAM-a 7 la punctul final de evaluare. Pe baza acestui criteriu, 31% Din duloxetina 60 mg, 38% duloxetina 120 mg și 19% din pacienții tratați cu placebo au obținut remisie. Nu pare să existe niciun avantaj clinic pentru doza mai mare de duloxetină, în termeni de remisiune, față de doza mai mică. Statistic, nu au existat diferențe între cele două doze de duloxetină pentru niciuna dintre măsurile de eficacitate utilizate. În toate variabilele secundare de eficacitate, duloxetina 60 și 120 mg au fost superioare statistic față de placebo. Îmbunătățiri mai mari ale funcționării au fost observate în ambele grupuri cu duloxetină comparativ cu placebo (p < 0, 001) pe baza modificării față de valoarea inițială a scalelor de invaliditate Sheehan. Datele sugerează că duloxetina a atenuat simptomele de GAD.

un studiu similar, dublu-orb, controlat cu placebo, cu duloxetină a fost efectuat la pacienți cu diagnostic DSM-IV de GAD pe o perioadă de 10 săptămâni (Rynn et al 2007). Pacienții au fost recrutați din 27 de centre de tratament ambulatoriu din SUA. Pentru a fi eligibili pentru studiu, pe lângă îndeplinirea criteriilor DSM, pacienții au trebuit, de asemenea, să îndeplinească anumite criterii de severitate: Scala clinică globală a impresiei-severității (CGI-S) 4; Scala anxietății și depresiei spitalicești (HADS) subscala anxietății, 10; CAS, 9; și CAS total >Scala depresiei Raskin. După o fază de screening și eliminare de până la 30 de zile, pacienții au intrat într-o fază placebo, cu un singur orb, de 1 săptămână. A urmat o fază de terapie acută de 10 săptămâni, împreună cu o fază de întrerupere de 2 săptămâni. Măsura principală a eficacității a fost Scorul total HAM-A administrat la fiecare vizită (săptămânile 1, 2, 4, 7 și 10). Rezultatele secundare s-au concentrat pe îmbunătățirea severității generale a simptomelor și a funcționării globale. A fost adoptată o schemă flexibilă de dozare, astfel încât să se poată atinge maximum 120 mg duloxetină/zi. Variabila principală a eficacității a fost modificarea medie de la valoarea inițială la valoarea finală a scorului total HAMA-A. Diferențele statistice au fost evaluate folosind analiza co-varianței, în timp ce schimbarea în timp a fost evaluată cu o metodă de măsurare repetată cu efecte mixte. Un total de 168 de pacienți tratați cu duloxetină și 159 tratați cu placebo au fost incluși în analizele statistice. O diferență semnificativă statistic între duloxetină și placebo a fost evidentă din săptămâna 2 de tratament (p < 0, 001). Diferențe semnificative statistic au fost evidente la obiectivul final pentru modificarea scorurilor totale HAM-a observate la pacienții tratați cu duloxetină (8, 12) și placebo (5, 89) (p < 0, 05). Diferențe similare sau mai mari au fost observate pentru factorii și elementele HAM-A. Nu a fost posibil să se calculeze o dimensiune a efectului pentru acest studiu, deoarece varianța scorurilor de modificare nu a fost raportată. Pe baza modificărilor medii ale scorului HAM-A comparativ cu cel din studiul anterior, efectul duloxetinei nu pare să fie la fel de robust. Răspunsul, definit ca o reducere cu 50% a scorului HAM-A față de momentul inițial, a fost de 40% pentru duloxetină și de 32% pentru placebo (p < 0, 05). Cu toate acestea, pentru remisiune, un scor HAM-A la criteriul final de evaluare 7, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între duloxetină (28%) și placebo (23%). Doza finală medie de duloxetină la obiectivul final a fost de 101,9 mg/zi, majoritatea pacienților (58%) atingând 120 mg/zi. În ciuda oportunității în acest studiu de a examina efectele de răspuns la doză pentru duloxetină, o astfel de analiză nu a fost efectuată. Studiul sugerează că duloxetina poate avea o eficacitate modestă în tratamentul pe termen scurt al GAD.

Duloxetina 60 până la 120 mg/zi a fost comparată cu Venlafaxina XR (75-225 mg/zi) și placebo timp de 10 săptămâni la pacienții adulți care îndeplinesc criteriile DSM-IV pentru tulburare (Hartford et al 2007). Aproape 500 de pacienți au fost repartizați aleatoriu la duloxetină (n = 160), venlafaxină XR (n = 164) sau placebo (n = 161), iar eficacitatea a fost evaluată prin modificarea scorului de evaluare HAM-A de la momentul inițial până la punctul final. Pentru evaluarea semnificației statistice a schimbării a fost utilizată o analiză a covarianței. S-a observat o ameliorare mai mare atât la grupul tratat cu duloxetină (p < 0, 01), cât și la grupul tratat cu venlafaxină (p < 0, 001), comparativ cu grupul tratat cu placebo. Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupurile duloxetină și venlafaxină. D al lui Cohen a fost utilizat pentru a calcula un efect pentru acest studiu pe baza modificării medii (și deviației standard) raportate față de valoarea inițială în scorurile HAM-A pentru pacienții din cele trei brațe de tratament. Pentru duloxetină 60 până la 120 mg/zi comparativ cu placebo, d–ul Cohen a fost de 0,30 (interval de încredere 95% 0,08 până la 0,52), iar pentru venlafaxină 72 până la 225 mg/zi comparativ cu placebo D-ul Cohen a fost calculat ca 0,37 (IÎ 95% 0,15-0,59). Aceste dimensiuni ale efectului sunt similare cu cele raportate într-o meta-analiză recentă pentru tratamentul antidepresiv al GAD (Hidalgo et al 2007). Pentru comparația dintre duloxetină și venlafaxină, d Cohen a fost de 0,07 (IÎ 95% -0,15 până la 0,29), sugerând nicio diferență de eficacitate între cele două medicamente. Întreruperea tratamentului pentru evenimente adverse a fost mai mare în duloxetină (14.2%) și venlafaxină (11,0%), comparativ cu grupul placebo (1,9%). Pe de altă parte, rata globală de întrerupere din orice motiv nu a fost diferită pentru cele trei grupuri. După reducerea dozei de medicament pe o perioadă de 2 săptămâni la sfârșitul studiului, au existat semnificativ mai multe evenimente adverse emergente pentru pacienții tratați cu venlafaxină (26,9%) decât pentru duloxetină (19,4%) sau pentru placebo (15,8%). Duloxetina a fost echivalentă cu Venlafaxina în ameliorarea simptomatică a GAD și ambele au oferit o ușurare mai mare decât placebo.

un alt studiu comparativ al duloxetinei și venlafaxinei a fost efectuat pe 33 de site-uri din afara SUA (Nicolini et al 2008). Criteriile de Diagnostic au fost substanțial aceleași cu cele utilizate în studiile anterioare cu scala HAM-A ca măsură principală de eficacitate. Măsurile secundare de eficacitate au fost evaluate din scorurile factorilor de anxietate psihică și somatică ale scalei Ham-a, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I și scalele de îmbunătățire a impresiei globale a pacientului (IGP-I). Pacienții au finalizat o fază de screening de 3 până la 30 de zile și apoi au fost repartizați aleatoriu la duloxetină 20 mg o dată pe zi, duloxetină 60 până la 120 mg o dată pe zi, venlafaxină 75 până la 225 mg o dată pe zi sau placebo. Pentru grupul cu doze mai mari de duloxetină și pentru venlafaxină, doza a fost crescută treptat în funcție de răspuns pe parcursul perioadei de tratament de 10 săptămâni. Au fost efectuate analize statistice privind populația cu intenție de tratament. Analiza principală a eficacității a fost modificarea față de valoarea inițială a scorului total HAM-A, care a fost comparat între grupurile de tratament utilizând un model de analiză a covarianței (ANCOVA) cu tratamentul și investigatorul ca efecte fixe și scorul inițial ca covariat. De asemenea, a fost efectuată o analiză mixtă a măsurilor repetate. Pe baza analizelor LOCF și a modelelor mixte, toate cele trei grupuri de tratament activ au demonstrat o diferență semnificativă statistic față de placebo în reducerea scorului total HAM-A (duloxetină 20 mg față de placebo p < 0, 01; duloxetină 60-120 mg și venlafaxină comparativ cu placebo p < 0, 001). Rezultate similare au fost obținute și pentru factorii de anxietate psihică și somatică. Pentru calculele de dimensiune efect D Cohen a fost folosit. Pentru comparația dintre duloxetină 20 mg și placebo d a fost de 0,34 (IÎ 95% 0,08–0,61), iar pentru duloxetină 60 până la 120 mg și placebo d a fost de 0,42 (IÎ 95% 0,20–0,62). Ambele dimensiuni ale efectului au fost similare cu cele care au putut fi calculate pentru compararea venlafaxinei cu placebo (d = 0,44; IÎ 95% 0,22–0,66). Nu au existat diferențe între venlafaxină și duloxetină 20 mg/zi (d = 0, 09; IÎ 95% -0.18 până la 0, 36) sau duloxetină 60 până la 120 mg/zi (d = 0, 02; IÎ 95% -0, 20 până la 0, 25) pe baza calculului D al lui Cohen. în mod similar, duloxetina 20 mg și duloxetina 60 până la 120 mg nu au fost diferite (d = 0, 07; IÎ 95% -0, 20 până la 0, 34). Din nou, studiul oferă dovezi pentru eficacitatea duloxetinei în tratamentul GAD cel puțin la fel de eficace ca venlafaxina.

duloxetina a fost comparată cu Venlafaxina la pacienții adulți cu DGA utilizând criterii de non-inferioritate (Allgulander et al 2008). În acest raport date din două studii anterioare (a se vedea Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) au fost combinate și șase criterii de non-inferioritate au fost stabilite de un grup independent (al producătorului farmaceutic) de experți. Recomandările grupului de consens privind non-inferioritatea sunt menționate în tabelul 2. Primele patru criterii trebuiau îndeplinite înainte ca ultimele două să fie luate în considerare. Analiza statistică a utilizat scorul HAM-A ca măsură principală a rezultatului, în timp ce analizele de non-inferioritate au utilizat o limită inferioară a unui 97 unilateral.Interval de încredere de 5% pentru diferența dintre intervenția de testare și intervenția de referință recomandată de Comitetul Internațional pentru Armonizare (ICH 1998). Analiza primară a fost efectuată pe pacienții per protocol care au fost tratați cu duloxetină (n = 239) sau venlafaxină XR (n = 262). Eșantionul per protocol a fost definit ca pacienți care au terminat cel puțin 4 săptămâni de tratament, au avut evaluări HAM-a la momentul inițial și post-inițial după cel puțin 4 săptămâni de tratament și nu au avut încălcări ale protocolului care au fost considerate a avea un impact potențial asupra analizei sau concluziilor. Duloxetina 60 până la 120 mg/zi a îndeplinit toate criteriile statistice și clinice pentru non-inferioritate, cu o diferență medie a ameliorării scorului total HAM-a între duloxetină și placebo de -3, 8, comparativ cu diferența dintre venlafaxină XR și placebo de -3, 6 puncte. Scăderea celor două diferențe medii medicament-placebo a dus la o estimare punctuală de 0, 20 HAM-un scor total de puncte în favoarea duloxetinei. Limita inferioară a intervalului de încredere pentru această estimare punctuală a fost de -1,28 în eșantionul per protocol, care se încadra în marja de -1,5 prestabilită. Astfel, criteriul de non-inferioritate a fost îndeplinit. Ratele de răspuns pentru duloxetină, venlafaxină XR și placebo au fost de 56%, 58% și, respectiv, 40%.

o analiză suplimentară cumulată a datelor din cele patru studii clinice a fost efectuată pentru a examina eficacitatea și tolerabilitatea duloxetinei la pacienții vârstnici (Davidson et al 2008). Din Baza de date au fost 73 de pacienți (45 repartizați aleatoriu la duloxetină și 28 la placebo) cu vârsta peste 65 de ani. Aceasta a reprezentat o proporție relativ mică (4,9%) din totalul populației tratate. Comparativ cu subiecții tratați cu placebo, pacienții tratați cu duloxetină au prezentat îmbunătățiri semnificativ statistic mai mari pentru Scorul total HAM-a (p < 0, 05) și psihic (p < 0.05) dar nu Factori de anxietate somatică. Pe baza scorurilor de modificare raportate de la valoarea inițială la valoarea finală a scorurilor totale HAM-A, Cohen d a fost calculat ca 0,56 (IÎ 95% 0,04–1,02), care se încadrează în intervalul raportat pentru alți agenți anxiolitici (Hidalgo et al 2007). La această populație de pacienți au existat rate mari de întrerupere a tratamentului pentru reacții adverse (22,2% pentru duloxetină comparativ cu 0% pentru placebo). Evaluările la populațiile de pacienți vârstnici prezintă un interes suplimentar, în special având în vedere că GAD este cea mai frecventă tulburare de anxietate la adulții cu vârsta de 55 de ani sau mai mult (Carter et al 2001).

au fost efectuate două analize globale ale brațelor placebo din studiile controlate pentru a examina eficacitatea duloxetinei și efectul asupra rezultatelor funcționale. Pacienții repartizați în brațul cu venlafaxină al studiului Hartford et al (2007) nu au fost incluși în analiza cumulată. Analiza cumulată a oferit o bază de date de 668 pacienți tratați cu duloxetină 60 până la 120 mg/zi și 495 pacienți tratați cu placebo timp de până la 10 săptămâni. În ceea ce privește eficacitatea, pacienții tratați cu duloxetină s-au îmbunătățit semnificativ statistic mai mult de la momentul inițial până la punctul final decât pacienții tratați cu placebo (11,1 puncte față de 8,0 puncte pe scara HAMA-a; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Autorii sugerează că astfel de îmbunătățiri sunt importante din punct de vedere clinic, reprezentând o scădere a severității inițiale a anxietății cu aproximativ jumătate. Remisia simptomelor a fost atinsă de aproximativ o treime din pacienții tratați cu duloxetină. Atât sub-scalele de anxietate psihică, cât și somatică ale scalei HAM-A au fost îmbunătățite. Folosind datele raportate în această analiză cumulată a fost posibil să se calculeze o dimensiune a efectului pentru scorurile HAM-a la momentul inițial, precum și pentru scorurile Ham-a la punctul final de tratament. La momentul inițial, mărimea efectului a fost de 0,01 (D = 0,02). Grupurile au fost bine potrivite și nu au fost semnificativ diferite. La punctul final, dimensiunea efectului a fost de 0,18 (Cohen ‘ s d = 0,37). Efectul duloxetinei în GAD poate fi considerat relativ modest pe baza analizei cumulate, în special în comparație cu dimensiunile efectului calculate în meta-analizele recente pentru antidepresivele utilizate în tratamentul GAD (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

împreună cu îmbunătățirile simptomatologiei anxietății, evaluările auto-raportate ale funcționării psiho-sociale au fost, de asemenea, îmbunătățite semnificativ într-o analiză comună (Endicott et al 2007). În fiecare dintre cele trei studii, scala de invaliditate Sheehan (SDS), incluzând subscalele funcționarea globală, viața profesională/școlară, viața socială și responsabilitatea familială la domiciliu, au fost măsurate și au arătat o scădere a severității ușoare la pacienții tratați cu duloxetină, comparativ cu severitatea moderată la pacienții tratați cu placebo. Pentru pacienții tratați cu duloxetină, 47% au obținut un scor global SDS 5 (indicativ pentru un interval normativ) comparativ cu 28% dintre pacienții tratați cu placebo. Pacienții tratați cu duloxetină au raportat o îmbunătățire mai mare a calității vieții, măsurată prin chestionarul scurt privind calitatea vieții și satisfacția (Q-LES-Q-SF), decât pacienții tratați cu placebo (p < 0, 01; ANOVA). Datele sugerează că nu numai ameliorările simptomatice sunt obținute de pacienții tratați cu duloxetină, dar că aceste ameliorări au impact asupra funcției sociale și satisfacției vieții.