Prezentarea fenotipică variabilă a supraîncărcării cu fier în homozigoții H63D: sunt modificatorii genetici cauza? / Gut

discuție

varietate Clinică de IO asociată cu homozigozitatea H63D

frecvența alelică a mutației H63D este foarte variabilă la nivel mondial.23 în populația generală din zona noastră este de 17%, iar frecvența homozigoților H63D atinge 3%.1718 această prevalență ridicată poate fi explicată prin poziția noastră geografică în sudul Franței. Populația acestei zone este eterogenă, cuprinzând persoane originare din diferite țări mediteraneene, inclusiv Spania, unde mutația H63D are cea mai mare frecvență din lume.2425 cu toate acestea, frecvența genotipului homozigot H63D a fost semnificativ mai mare (p<0,0001) în rândul pacienților menționați pentru antecedente personale sau familiale de IO decât în populația generală a zonei. O explicație ar putea fi că, dacă homozigozitatea H63D duce la diferite grade de IO datorită penetranței variabile a acestui genotip, un număr mai mare de homozigoți H63D din populația generală ar permite găsirea mai multor homozigote h63d încărcate cu fier decât în studiile asupra populațiilor din Europa de Nord. Într-adevăr, în populațiile descrise anterior din SUA, Canada și Australia26-29 mutația H63D a fost mai puțin frecventă, rezultând în homozigoții h63d încărcați cu fier mai puțin diagnosticați. Aici, am investigat un grup de 56 de homozigoți H63D. Prezentarea lor clinică a variat considerabil; doar șase au fost recrutați prin screening-ul de familie nu prezintă IO.

IO dobândit se găsește la mai puțin de o treime din homozigoții H63D

toți subiecții investigați în acest studiu au fost examinați cu atenție pentru cauzele secundare ale IO. Consumul excesiv de alcool și hepatita virală au fost găsite în 13 cazuri (26%). Trei dintre acestea au avut manifestări clinice ale PCT (două cu consum excesiv de alcool și una cu virusul hepatitei C). Rolul agravării IO în PCT este bine cunoscut atât în formele sporadice, cât și în cele familiale, iar o prevalență ridicată a mutațiilor genice HFE a fost demonstrată în PCT.3031 prevalența mutației C282Y în PCT pare să fie mai mare la subiecții de origine Nord-Europeană decât la indivizii din țările din sud.3233 acest lucru ar putea fi din cauza distribuției respective a mutațiilor HFE în ambele populații. Genotipurile ThusHFE care favorizează acumularea de fier par să contribuie la dezvoltarea PCT cu un gradient localizat C282Y în nordul Europei și H63D în sud.33trei pacienți suplimentari au îndeplinit criteriile pentru DIOS.19 DIOS a fost descrisă ca o boală distinctă de HH. Cu toate acestea,prevalența mutațiilor genei HFE în acest sindrom este ridicată (60%), 34 și unii autori au sugerat că DIOS ar putea fi o formă clinică de HH.35 recent, alte grupuri au susținut o origine unică a DIOS și HFE legate de HH.3637

aproape 70% din homozigoții H63D nu au avut o cauză detectabilă de IO

la acești 34 de subiecți, IO poate fi severă sau ușoară. IO severă a fost observată la aproape 25% din cei 50 de subiecți încărcați cu fier; 12 pacienți au prezentat un diagnostic fenotipic de HH. În centrul nostru, am arătat anterior că IO severă se datorează în mare parte homozigozității pentru mutația C282Y (81,8%).5 în această serie preliminară de 99 de pacienți, heterozigoții compuși au reprezentat 7,1% din cazurile de HH, în timp ce homozigoții H63D au reprezentat 4% din total. Fenotipul HH care nu este legat de HFE a fost prezent în doar 3% din această serie. Expresia fenotipică a HH în homozigoții 12 H63D nu a fost diferită de homozigoții C282Y, cu excepția raportului de sex. Raportul de sex (masculin / feminin) a fost de 5 în homozigoții H63D care manifestă HH, în timp ce era doar 1.5 în eșantionul nostru de homozigoți C282Y (datele nu sunt afișate). O prevalență ridicată a bărbaților în rândul subiecților cu așa-numitele „genotipuri ușoare HFE” (H63D, S65C) cu manifestări clinice a fost observată anterior.6 alți parametri, cum ar fi vârsta de apariție a bolii, manifestările clinice, biologice și histologice, precum și fierul îndepărtat nu au fost diferiți la homozigoții H63D cu HH și la cei raportați de obicei la pacienții cu HH. Este de remarcat faptul că doi dintre cei 12 (16,6%) pacienți homozigoți H63D HH au avut hepatocarcinom. O astfel de prevalență ridicată a hepatocarcinomului nu este observată în hemocromatoza clasică38 și a fost raportată o prevalență normală a mutației C282Y la pacienții cu hepatocarcinom.39 în această ultimă lucrare mutația H63D nu a fost investigată. Din cauza numărului mic de subiecți afectați din seria noastră, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua relația dintre H63D și hepatocarcinom.

supraîncărcarea cu fier de severitate mai ușoară (minimă sau modestă conform definiției conferinței de consens EASL2) a fost prezentă la restul de 22 de persoane. Comparativ cu grupul de pacienți cu H63D cu HH, vârsta medie nu a fost diferită (54,1 v 53,4 ani), în timp ce raportul de sex a fost mai mic (1,6 v 5 la homozigoții H63D cu HH). Numărul mai mare de femei din acest grup ar putea explica expresia mai slabă a genotipului H63D, ca urmare a pierderii menstruale de fier și a sarcinii.

astfel homozigozitatea H63D poate fi asociată cu o varietate de fenotipuri, inclusiv IO severă sau ușoară sau fără IO. Dacă presupunem că homozigozitatea H63D joacă un rol dăunător și duce la dificultăți în reglarea homeostaziei fierului, trebuie să ținem cont de faptul că factorii genetici sau de mediu pot modifica fenotipul. Un factor lipsă sau un element de reglementare suplimentar ar putea modula IO, scăzând sau agravând expresia acestuia.

modificatorii genetici localizați pe genele HFE, TfR și TFR2 nu par să influențeze fenotipul HOMOZIGOȚILOR H63D

pentru a explica fenotipurile variabile observate la homozigoții H63D, am testat potențiali factori genetici care ar putea modifica expresia genotipului. Polimorfismele intragenice din gena responsabilă de sinteza lor s-au dovedit a modula expresia anumitor proteine. Acesta este cazul, de exemplu, pentru alela de coagulare FVII 353gln care scade nivelul de FVII circulant cu 25-40%.40 în același mod, s-a demonstrat că o repetare ta polimorfă în regiunea 5′ a genei UGT1A1 induce sindromul Gilbert prin scăderea producției de proteină bilirubină UDP-glucuronosiltranferază 1 în timpul postului.41

cu toate acestea, în panoul nostru căutarea polimorfismelor intra – sau juxtagenicHFE nu a avut succes, iar mutația H63D a fost legată de un haplotip intragenic unic. Această constatare este în acord cu alte rapoarte,20 chiar dacă mutația H63D s-a dovedit a fi asociată cu un haplotip diferit.42 mai mult, studiile anterioare nu au reușit să găsească nicio mutație suplimentară asociată cu H63D asupra genei HFE la subiecții homozigoți cu fenotip HH.12043 acesta a fost și cazul celor 12 homozigoți HH H63D din studiul nostru. Astfel, factorii genetici legați de gena HFE nu par a fi factorii determinanți ai expresiei fenotipice a HH în homozigoții H63D. Cu toate acestea, deoarece nu am analizat secvența genomică de lungime completă a HFE, nu putem exclude faptul că ar putea fi implicat un modificator, situat pe secvențe intronice profunde sau în regiunile îndepărtate 5′ sau 3′.

gena receptorului de transferină (TfR) este una dintre principalele gene candidate care ar putea participa la modificarea activității HFE. S-a demonstrat că proteina TheHFE reglează legarea receptorilor de transferină cu transferina (Tf) in vitro.12 la subiecții normali, s-a demonstrat că proteina HFE leagă toTfR pe membrana celulară și își reduce afinitatea pentru Tf.12 ambele proteine Hfemutante, C282Y și H63D, prezintă un efect inhibitor afectat asupra legării TfR de Tf. Date mai recente au confirmat efectul inhibitor al HFE onTfR, dar par să indice că ar putea fi legat de calea de biosinteză intracelulară a ambelor proteine.44 pe de altă parte, mutația H63D este localizată pe domeniul HFE-x1 și este demn de remarcat faptul că s-a demonstrat că situsul de legare TfR-onHFE se află pe domeniul C terminal-X1 al HFE și pe bucla adiacentă.45 de mutații TfR au fost investigate la pacienții cu HH în absența mutației C282Y, fie în stare homozigotă, fie în stare heterozigotă compusă.46acest studiu nu a reușit să găsească nicio modificare a secvenței dăunătoare asupra genei TFR, dar a identificat un număr mic de polimorfisme TfR descrise anterior.14 concomitent, a fost raportată o relație între Tfrpolimorfismele specifice, mutația C282Y și carcinogeneza.2122 autorii au sugerat că acest lucru ar putea reflecta un proces IO îmbunătățit în raport cu mutanții HFE. Modelele animale nou descrise întăresc ipoteza unui rol pentru TfR de a explica fenotipurile HH care nu sunt legate de HFE.47 în studiul de față nu am reușit să găsim nicio corelație între severitatea clinică a IO la homozigoții H63D și o alelă TfR specifică, chiar și la subiecții cu hepatocarcinom. Cu toate acestea, nu am testat secvența genei wholeTfR implicată în relația cu HFE.45 mai recent, o mutație (Y250X) pe o proteină omologă toTfR,TFR2, a fost sugerată a fi implicată în IO severă la om.15în plus, unul dintre pacienții cu această mutație a fost, de asemenea, un homozigot H63D. Această asociere ar putea sugera că mutația Y250X a genei TFR2 este responsabilă pentru IO în homozigoții H63D. De fapt, niciunul dintre cei 56 de homozigoți H63D ai eșantionului nostru nu a avut mutația Y250X. Astfel, rezultatele noastre nu susțin faptul că această mutație ar putea fi mecanismul comun care stă la baza IO în homozigoții H63D din zona noastră. Se pare foarte probabil ca mutația Y250X, care a fost găsită în două familii siciliene fără legătură, ar putea fi o mutație privată în această populație insulară. Asocierea sa cu homozigozitatea H63D, care este mai răspândită, a fost cu siguranță fortuită.

factorii non-genetici ar putea modifica expresia fenotipică a HOMOZIGOZITĂȚII H63D

modificatorii genetici investigați în studiul de față nu par să fie implicați în expresia fenotipică variabilă a homozigoților H63D. În schimb, unii factori non-genetici ar putea fi implicați, cum ar fi vârsta și sexul. În primul rând, vârsta medie în grupul de homozigoți H63D care nu au exprimat niciun semn de IO a fost mai mică decât în grupul de indivizi cu IO (42,5 v 54,7 ani). În al doilea rând, a existat o prevalență ridicată a masculilor în loturile încărcate cu fier, în special în rândul celor cu fenotipuri severe. Aceste influențe de vârstă și sex trebuie confirmate în homozigoți h63d suplimentari.