Variable phänotypische Darstellung der Eisenüberladung bei H63D-Homozygoten: Sind genetische Modifikatoren die Ursache? / Gut

Diskussion

KLINISCHE VIELFALT DER MIT H63D-HOMOZYGOTIE ASSOZIIERTEN IO

Die Allelhäufigkeit der H63D-Mutation ist weltweit sehr unterschiedlich.23 In der Allgemeinbevölkerung in unserer Region sind es 17%, und die Häufigkeit von H63D-Homozygoten erreicht 3%.1718 Diese hohe Prävalenz lässt sich durch unsere geografische Lage in Südfrankreich erklären. Die Bevölkerung dieses Gebiets ist heterogen und besteht aus Menschen aus verschiedenen Mittelmeerländern, einschließlich Spanien, wo die H63D-Mutation die höchste Häufigkeit der Welt aufweist.2425 Die Häufigkeit des homozygoten H63D-Genotyps war jedoch bei Patienten mit IO in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte signifikant höher (p < 0, 0001) als in der Allgemeinbevölkerung des Gebiets. Eine Erklärung könnte sein, dass, wenn die H63D-Homozygotie aufgrund einer variablen Penetranz dieses Genotyps zu unterschiedlichen IO-Graden führt, eine höhere Anzahl von H63D-Homozygoten in der Allgemeinbevölkerung mehr eisenbeladene H63D-Homozygoten ermöglichen würde als in Studien an nordeuropäischen Populationen. Tatsächlich war in zuvor beschriebenen Populationen aus den USA, Kanada und Australien26-29 die H63D-Mutation seltener, was dazu führte, dass weniger eisenbeladene H63D-Homozygoten diagnostiziert wurden. Hier untersuchten wir eine Gruppe von 56 H63D Homozygoten. Ihr klinisches Erscheinungsbild war sehr unterschiedlich; nur sechs wurden durch Familienscreening rekrutiert, das keine IO zeigte.

ERWORBENE IO WIRD IN WENIGER ALS EINEM DRITTEL DER HOMOZYGOTEN VON H63D GEFUNDEN

Alle in dieser Studie untersuchten Probanden wurden sorgfältig auf sekundäre Ursachen von IO untersucht. Übermäßiger Alkoholkonsum und Virushepatitis wurden in 13 Fällen (26%) gefunden. Drei von ihnen hatten klinische Manifestationen von PCT (zwei mit übermäßigem Alkoholkonsum und einer mit Hepatitis-C-Virus). Die sich verschlechternde Rolle von IO bei PCT ist sowohl bei sporadischen als auch bei familiären Formen bekannt, und eine hohe Prävalenz von hFE-Genmutationen wurde bei PCT nachgewiesen.3031 Die Prävalenz der C282Y-Mutation bei PCT scheint bei Probanden nordeuropäischer Abstammung höher zu sein als bei Personen aus südlichen Ländern.3233 Dies könnte auf die jeweilige Verteilung von hFE-Mutationen in beiden Populationen zurückzuführen sein. ThusHFE-Genotypen, die die Eisenakkumulation begünstigen, scheinen zur Entwicklung von PCT mit einem Gradienten zwischen C282Y im Norden Europas und H63D im Süden beizutragen.33drei weitere Patienten erfüllten die Kriterien für DIOS.19 DIOS wurde als eine von HH verschiedene Krankheit beschrieben. Die Prävalenz von HFE-Genmutationen bei diesem Syndrom ist jedoch hoch (60%),34 und einige Autoren schlugen vor, dass DIOS eine klinische Form von HH sein könnte.35 Kürzlich haben andere Gruppen für einen einzigartigen Ursprung von DIOS und HFE-verwandtem HH argumentiert.3637

FAST 70% DER HOMOZYGOTEN H63D HATTEN KEINE NACHWEISBARE URSACHE FÜR IO

Bei diesen 34 Probanden kann IO schwerwiegend oder mild sein. Bei fast 25% der 50 eisenbeladenen Probanden wurde eine schwere IO beobachtet; 12 Patienten zeigten eine phänotypische Diagnose von HH. In unserem Zentrum haben wir zuvor gezeigt, dass schwere IO hauptsächlich auf Homozygotie für die C282Y-Mutation zurückzuführen ist (81,8%).5 In dieser vorläufigen Serie von 99 Patienten machten zusammengesetzte Heterozygoten 7,1% der HH-Fälle aus, während H63D-Homozygoten 4% der Gesamtzahl ausmachten. Der nicht-HFE-gebundene HH-Phänotyp war nur in 3% dieser Serie vorhanden. Die phänotypische Expression von HH in den 12 H63D Homozygoten unterschied sich nicht von C282Y Homozygoten mit Ausnahme des Geschlechtsverhältnisses. Das Geschlechterverhältnis (männlich / weiblich) betrug 5 bei H63D-Homozygoten, die HH manifestierten, während es nur 1 war.5 in unserer Stichprobe von C282Y Homozygoten (Daten nicht gezeigt). Eine hohe Prävalenz von Männern bei Probanden mit sogenannten „milden HFE-Genotypen“ (H63D, S65C) mit klinischen Manifestationen wurde zuvor beobachtet.6 Andere Parameter wie das Alter des Auftretens der Krankheit, klinische, biologische und histologische Manifestationen sowie entferntes Eisen unterschieden sich bei H63D-Homozygoten mit HH nicht von denen, die normalerweise bei HH-Patienten berichtet wurden. Es ist bemerkenswert, dass zwei von 12 (16,6%) homozygoten H63D HH-Patienten ein Hepatokarzinom hatten. Eine derart hohe Prävalenz von Hepatokarzinomen wird bei der klassischen Hämochromatose nicht beobachtet38 und eine normale Prävalenz der C282Y-Mutation wurde bei Patienten mit Hepatokarzinom berichtet.39 In dieser letzten Arbeit wurde die H63D-Mutation nicht untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl betroffener Probanden in unserer Serie sind weitere Studien erforderlich, um die Beziehung zwischen H63D und Hepatokarzinom zu bewerten.

Bei den verbleibenden 22 Personen war eine Eisenüberladung von geringerem Schweregrad (minimal oder bescheiden gemäß der Definition der EASL-Konsensuskonferenz2) vorhanden. Im Vergleich zur Gruppe der H63D-Patienten mit HH unterschied sich das Durchschnittsalter nicht (54, 1 v 53, 4 Jahre), während das Geschlechterverhältnis niedriger war (1, 6 v 5 bei H63D-Homozygoten mit HH). Die höhere Anzahl von Frauen in dieser Gruppe könnte die schwächere Expression des H63D-Genotyps als Folge von Menstruationseisenverlust und Schwangerschaft erklären.

Somit kann H63D-Homozygotie mit einer Vielzahl von Phänotypen assoziiert sein, einschließlich schwerer oder leichter IO oder keiner IO. Wenn wir davon ausgehen, dass die Homozygotie von H63D eine schädliche Rolle spielt und zu Schwierigkeiten bei der Regulierung der Eisenhomöostase führt, müssen wir berücksichtigen, dass genetische oder umweltbedingte Faktoren den Phänotyp verändern können. Ein fehlender Faktor oder ein zusätzliches regulatorisches Element könnte IO modulieren, seine Expression verringern oder verschlimmern.

GENETISCHE MODIFIKATOREN, DIE SICH AUF DEN HFE-, TfR- UND TFR2-GENEN BEFINDEN, SCHEINEN DEN PHÄNOTYP VON H63D-HOMOZYGOTEN NICHT ZU BEEINFLUSSEN

Um die bei H63D-Homozygoten beobachteten variablen Phänotypen zu erklären, testeten wir potenzielle genetische Faktoren, die die Expression des Genotyps verändern könnten. Es wurde gezeigt, dass intragene Polymorphismen in dem für ihre Synthese verantwortlichen Gen die Expression bestimmter Proteine modulieren. Dies ist beispielsweise der Fall für das Koagulations-FVII-353Gln-Allel, das das Niveau des zirkulierenden FVII um 25-40% senkt.40 In gleicher Weise wurde gezeigt, dass eine polymorphe TA-Wiederholung in der 5′-Region des UGT1A1-Gens das Gilbert-Syndrom induziert, indem die Produktion des Bilirubin-UDP-Glucuronosyltranferase-1-Proteins beim Fasten gesenkt wird.41

In unserem Panel war die Suche nach Intra- oder juxtagenicHFE-Polymorphismen jedoch erfolglos, und die H63D-Mutation war mit einem einzigartigen intragenen Haplotyp verbunden. Dieser Befund stimmt mit anderen Berichten überein,20 auch wenn festgestellt wurde, dass die H63D-Mutation mit einem anderen Haplotyp assoziiert ist.42 Darüber hinaus fanden frühere Studien keine zusätzliche Mutation im Zusammenhang mit H63D am hFE-Gen bei homozygoten Probanden mit einem HH-Phänotyp.12043 Dies war auch der Fall für die 12 HH H63D Homozygoten in unserer Studie. Daher scheinen genetische Faktoren, die mit dem hFE-Gen verbunden sind, nicht die Determinanten der phänotypischen Expression von HH in H63D-Homozygoten zu sein. Da wir jedoch die genomische Sequenz von hFE nicht in voller Länge gescreent haben, können wir nicht ausschließen, dass ein Modifikator, der sich auf tiefen intronischen Sequenzen oder in den 5 ‚ oder 3‘ entfernten Regionen befindet, beteiligt sein könnte.

Das Transferrinrezeptor (TfR) -Gen ist eines der wichtigsten Kandidatengene, die an der Modifizierung der hFE-Aktivität beteiligt sein könnten. Es wurde gezeigt, dass das hFE-Protein die Transferrinrezeptorbindung mit Transferrin (Tf) in vitro reguliert.12 In den normalen Themen ist theHFE-Protein gezeigt worden, um toTfR auf der Zellmembran zu binden und seine Affinität für Tf zu senken.12 Beide Hfemutantenproteine, C282Y und H63D, zeigen eine beeinträchtigte Hemmwirkung auf die TfR-Bindung an Tf. Neuere Daten haben die hemmende Wirkung von HFE gegen HFR bestätigt, scheinen jedoch darauf hinzudeuten, dass sie mit dem intrazellulären Biosyntheseweg beider Proteine zusammenhängen könnte.44 Darüber hinaus befindet sich die H63D-Mutation in der hFE-α1-Domäne, und es ist bemerkenswert, dass sich die TfR-Bindungsstelle an hFE nachweislich in der C-terminalen α1-Domäne von HFE und angrenzenden Zellen befindet.45 TfR-Mutationen wurden bei Patienten mit HH in Abwesenheit der C282Y-Mutation entweder im homozygoten oder im heterozygoten Zustand untersucht.46diese Studie fand keine schädliche Sequenzänderung am TFR-Gen, identifizierte jedoch eine kleine Anzahl zuvor beschriebener TfR-Polymorphismen.14 Gleichzeitig wurde ein Zusammenhang zwischen spezifischen TFRPOLYMORPHISMEN, der C282Y-Mutation und der Karzinogenese berichtet.2122 Die Autoren schlugen vor, dass dies einen verbesserten IO-Prozess in Bezug AUFHFE-Mutanten. Neu beschriebene Tiermodelle stärken die Hypothese einer Rolle von TfR bei der Erklärung von nicht-HFE-bezogenen HH-Phänotypen.47 In der vorliegenden Studie fanden wir keine Korrelation zwischen dem klinischen Schweregrad von IO bei H63D-Homozygoten und einem spezifischen TfR-Allel, selbst bei Patienten mit Hepatokarzinom. Wir haben jedoch nicht die wholeTfR-Gensequenz getestet, die an der Beziehung zu HFE beteiligt ist.45 In jüngerer Zeit wurde vorgeschlagen, dass eine Mutation (Y250X) an einem homologen Protein toTfR, TFR2, an schweren IO beim Menschen beteiligt ist.15Außerdem war einer der Patienten mit dieser Mutation auch eine homozygote H63D. Diese Assoziation könnte darauf hindeuten, dass die Y250X-Mutation im TFR2-Gen für IO bei Homozygoten H63D verantwortlich ist. Tatsächlich hatte keiner der 56 H63D-Homozygoten unserer Probe die Y250X-Mutation. Daher stützen unsere Ergebnisse nicht die Tatsache, dass diese Mutation der gemeinsame Mechanismus sein könnte, der IO in H63D Homozygoten in unserem Gebiet zugrunde liegt. Es scheint sehr wahrscheinlich, dass die Y250X-Mutation, die in zwei nicht verwandten sizilianischen Familien gefunden wurde, eine private Mutation in dieser Inselpopulation sein könnte. Seine Assoziation mit H63D Homozygotie, die weiter verbreitet ist, war sicherlich zufällig.

NICHT-GENETISCHE FAKTOREN KÖNNTEN DIE PHÄNOTYPISCHE EXPRESSION DER H63D-HOMOZYGOTIE VERÄNDERN

Die in der vorliegenden Studie untersuchten genetischen Modifikatoren schienen nicht an der variablen phänotypischen Expression von H63D-Homozygoten beteiligt zu sein. Im Gegensatz dazu könnten einige nicht-genetische Faktoren wie Alter und Geschlecht beteiligt sein. Erstens war das Durchschnittsalter in der Gruppe der Homozygoten H63D, die keine Anzeichen von IO exprimierten, niedriger als in der Gruppe der Personen mit IO (42,5 v 54,7 Jahre). Zweitens gab es eine hohe Prävalenz von Männern in den eisenbeladenen Gruppen, insbesondere bei denen mit den schweren Phänotypen. Diese Alters- und Geschlechtseinflüsse müssen bei weiteren H63D-Homozygoten bestätigt werden.