actuala pandemie de coronavirus cauzată de SARS-CoV2 a apărut rapid ca o criză globală de sănătate. Până în prezent, peste patru milioane de persoane au fost afectate de boala coronavirus 2019 (COVID-19) la nivel mondial în aproximativ 188 de țări, iar numărul continuă să crească . Numai în Statele Unite, cazurile confirmate și decesele continuă să crească, estimările actuale fiind mai mari de 1.9 milioane de pacienți pozitivi și peste 110.000 de decese . Simptomele variază de la simptome constituționale asimptomatice sau ușoare până la pneumonie, sepsis și uneori sindrom de detresă respiratorie acută severă (ARDS) care necesită spitalizare și internare în unitatea de terapie intensivă (UTI). Rolul esențial al Trombo-inflamației și leziunilor endoteliale în patogeneza bolii este din ce în ce mai recunoscut. Supraproducția de citokine pro-inflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF), interleukina (IL) -6, IL-8 și IL-1, este considerată a fi cauza a ceea ce se numește „sindromul de eliberare a citokinelor” sau „furtuna de citokine”, un fenomen care totuși nu este unic pentru această boală și a fost observat și în sepsis și inflamație sterilă. Acest răspuns exagerat la citokine poate duce la insuficiență multiorganică și, eventual, la deces la unii pacienți . În plus față de creșterile markerilor pro-inflamatori, hipercoagulabilitatea a fost identificată ca jucând un rol cheie în determinarea prognosticului la pacienții cu COVID-19 . În unele serii observaționale, s-a observat că complicațiile trombotice sunt de până la 31% la pacienții care necesită internare în UTI, iar riscul persistă chiar și la pacienții tratați cu anticoagulare .
am căutat toate articolele publicate, ușor accesibile, revizuite de colegi, complete, scrise în engleză pe PUBMED și EMBASE (între 1 decembrie 2019 și 6 iunie 2020) legate de complicațiile tromboembolice observate în COVID -19 înainte de a scrie această recenzie. Majoritatea articolelor au inclus studii retrospective, observaționale, unice sau multicentrice sau rapoarte de caz și corespondențe.
în această scurtă analiză narativă, discutăm mecanismele fiziopatologice, manifestările clinice ale complicațiilor trombotice observate la pacienții cu COVID-19 și descriem o abordare pragmatică pentru gestionarea strategiilor anticoagulare la acești pacienți pe baza dovezilor disponibile în prezent.
patogeneza și factorii de risc
COVID-19 împărtășește multiple asemănări cu alte stări inflamatorii bine definite, cum ar fi sepsisul și inflamația sterilă, în care se observă creșterea simultană a citokinelor pro și antiinflamatorii . Mai pertinent, există dovezi ale activării complementului în COVID-19 prin infecție endotelială directă care include eliberarea anafilotoxinei C5a . Activarea complementului, așa cum se vede în COVID-19, nu numai că determină disfuncția neutrofilelor care duce la susceptibilitatea la infecții secundare, dar activează și sistemul de coagulare, propagând astfel o stare protrombotică. Coagulopatia asociată cu COVID-19 poate fi explicată prin teoria activării bidirecționale, așa cum este văzută de trombocitopenia la pacienții cu boli critice (TICP) și de răspunsurile inflamatorii și micro-trombogene care apar atunci când are loc insulta endotelială . În timp ce calea inflamatorie eliberează citokine, activarea căii microtrombotice este mediată de eliberarea polimerilor mari ai factorilor Von Willebrand (VWF). În fața leziunilor endoteliale induse de sepsis, această reacție este agravată provocând activarea plachetară îmbunătățită și consumul trombocitopenie . Spre deosebire de coagulopatia consumativă tipică și profilul coagulării intravasculare diseminate (DIC) observat la sepsis, pacienții cu COVID-19 au de obicei profiluri de coagulare și trombocite relativ normale. Progresia către CID apare la o minoritate de pacienți, rareori dezvoltându-se la supraviețuitori . Prin urmare, se pare că, în conformitate cu triada lui Virchow, tromboza este determinată atât de activarea factorilor de coagulare, cât și de endoteliu. Tromboza imună in situ joacă un rol-cheie pentru a fi mecanismul unificator care explică manifestările micro și macrotrombotice ale bolii. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că microtromboza in situ a fost demonstrată și în paturile de țesut pulmonar și sistemic în ARDS și sepsis și, prin urmare, poate să nu fie neapărat unică pentru această populație.
pe lângă factorii menționați mai sus, acești pacienți prezintă factori de risc suplimentari pentru creșterea trombozei, cei mai notabili dintre aceștia fiind hipoxia și imobilitatea (agravată de utilizarea frecventă a poziționării predispuse) . Deși nu este evaluat sistematic, personalul redus, împreună cu precauțiile de izolare care limitează schimbările frecvente de poziție și mobilitatea pot predispune în continuare pacienții la o stare protrombotică.
manifestări clinice ale trombozei
de la începutul pandemiei COVID-19, au fost raportate complicații trombotice grave la pacienții infectați, în special la cei care sunt în stare critică . Autopsiile pulmonare de la pacienții care au murit de COVID-19 au evidențiat edem alveolar difuz, tromboză, formarea membranei hialine asemănătoare unui model ARDS . Termenul Microcloturi (sindromul tromboinflamator obstructiv al vaselor pulmonare COVID-19 microvasculare) secundar trombozei pulmonare microvasculare a fost denumit pentru a descrie manifestările pulmonare ale bolii . De fapt, micro-tromboza, uneori progresând spre macro-tromboză, nu se limitează doar la plămâni, s-a observat că și alte paturi de țesut sunt susceptibile. Au fost observate rapoarte crescânde de evenimente trombotice, inclusiv accidente vasculare cerebrale, embolie pulmonară (EP), precum și micro-tromboză cutanată și alveolară . Diverse studii au raportat o gamă largă de complicații tromboembolice, inclusiv venoase (EP, TVP), precum și tromboză arterială. Microtromboza în plămâni a fost observată până la 80% la autopsia COVID -19 fatal . Klok și colab au raportat o incidență ridicată a TEV (31%) care a dus la complicații precum ep (80%), precum și tromboză arterială (3,7%).
Tabelul 1 & 2 rezumați diferitele complicații trombotice observate la pacienții cu COVID-19 publicate începând cu 6 iunie 2020 obținute printr-o căutare în literatură pe PubMed și EMBASE folosind combinații ale următorilor termeni de plasă: COVID-19, SARS-COV2, virus corona nou, tromboză, complicații tromboembolice, embolie pulmonară.
Tabelul 1 ilustrează studiile observaționale, iar cele mai frecvente complicații trombotice observate în aceste studii au fost tromboza venoasă, inclusiv SPOFM. Există, de asemenea, rapoarte de tromboză arterială, inclusiv tromboză de grefă aortică, ischemie mezenterică, tromboză coronariană și cerebrală. Tabelul 2 cuprinde rapoarte de caz izolate, serii de cazuri și corespondențe. O constatare unică a trombozei placentare a fost raportată așa cum este rezumată în tabelul 2, care justifică cercetări suplimentare ale transmiterii verticale .
monitorizarea și diagnosticarea TEV la pacienții cu boli critice cu COVID-19
Non-supraviețuitorii COVID-19 să aibă creșteri semnificative ale produșilor de degradare a fibrinogenului (FDP), a nivelurilor dimerului d, precum și prelungirea timpului de protrombină (PT), 71,4% îndeplinind criteriile de diagnostic pentru DIC . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că nivelurile de fibrinogen pot crește inițial ca reactant de fază acută și astfel de creșteri pot să nu fie neapărat specifice pentru COVID-19 . Rapoartele privind nivelurile crescute de dimer d și fibrinogenul sunt din ce în ce mai răspândite la pacienții afectați de COVID-19; conducând multe instituții să monitorizeze în mod obișnuit aceste valori. Aceste creșteri par să se coreleze cu niveluri crescute de markeri inflamatori și pot fi indicatori pentru severitatea bolii în plus față de riscul trombotic .
un indice ridicat de suspiciune clinică pentru fenomenul trombotic și sechelele acestora este justificat pentru diagnosticarea promptă. Semnele clinice și simptomele trombozei, cum ar fi manifestările cutanate („degetul COVID”) , tromboza liniei deschise, cheagurile arteriale sau venoase, creșterea inexplicabilă a necesarului de oxigen sau disfuncția organelor ar trebui să ridice suspiciunea și să solicite investigații suplimentare și/sau discuții despre intervenția terapeutică pe măsură ce devin disponibile informații noi, pare din ce în ce mai important să se monitorizeze în mod obișnuit numărul de trombocite, PT/aPTT, D-dimer și fibrinogen pentru a ajuta la anticiparea și gestionarea complicațiilor trombotice. S-a raportat că nivelurile D-dimer cutoff de 1.5% / ml pentru prezicerea evenimentelor tromboembolice venoase are o rată de sensibilitate și specificitate de 85% și respectiv 88,5% și o valoare predictivă negativă de 94,7% . Cu toate acestea, deciziile de inițiere a anticoagulării terapeutice nu ar trebui să se bazeze exclusiv pe niveluri arbitrare de D-dimer.
utilizarea testelor viscoelastrometrice, cum ar fi tromboelastometria rotativă (ROTEM), ar putea fi, de asemenea, utilizată ca un instrument important de monitorizare. Timpul scurt de formare a cheagurilor (CFT) pe INTEM (tipul de ROTEM pentru detectarea anomaliilor intrinseci ale căii) și EXTEM (tipul de ROTEM pentru detectarea anomaliilor căilor extrinseci) și creșterea fermității maxime a cheagurilor (MCF) pe INTEM, EXTEM, FIBTEM (tipul de ROTEM pentru detectarea anomaliilor fibrinogenului) indică hipercoagulabilitatea și potențialul de trombogeneză . În mod similar, evaluarea direcționată a Tromboelastografiei (Teg) a stării de hipercoagulabilitate (scurt R, K și unghi K crescut și MA) poate fi predictivă a tromboembolismului .
Dugar și colegii săi au raportat recent o incidență ridicată a contrastului ecou spontan (SEC) la pacienți, după cum sa observat la examinarea cu ultrasunete a sistemului venos în timp ce plasează linia centrală care ar putea fi precursori ai tromboembolismului venos (TEV). Descoperirile lor sugerează rolul potențial al ultrasunetelor la punctul de îngrijire (POCUS) ca instrument de supraveghere pentru detectarea precoce a pacienților cu risc mai mare de evenimente trombotice .
tratamentul anticoagulantelor
abordarea optimă a tratamentului anticoagulantelor la acești pacienți rămâne neclară în absența studiilor clinice bine efectuate. Rămâne o incertitudine majoră în gestionarea optimă a trombozei imune, așa cum se observă frecvent în COVID-19. Strategiile actuale sunt puternic influențate de rapoartele observaționale, seriile de cazuri și protocoalele instituționale empirice. La pacienții asimptomatici și ușor simptomatici care nu necesită internare în spital, ambulația ar trebui să fie în continuare pilonul principal al tromboprofilaxiei. Este recomandabil să se instituie, cel puțin, anticoagulare profilactică la pacienții admiși fără contraindicații clinice . Heparina nefracționată și heparina cu greutate moleculară mică (LMWH) au fost utilizate cu succes la acești pacienți atât profilactic, cât și terapeutic . Trebuie luate în considerare doze mai mari pentru cei cu pacienți cu risc mai mare (de exemplu, obezi, malignitate activă, imobilitate prelungită sau intervenție chirurgicală recentă). Ca avertisment, trebuie remarcat faptul că o incidență ridicată a TEV a fost observată chiar și la pacienții tratați fie cu anticoagulare profilactică, fie terapeutică, ceea ce face ca supravegherea de rutină să fie extrem de importantă .
în plus față de indicațiile obișnuite, cum ar fi obezitatea sau malignitatea activă, în care poate fi justificată o dozare cu intensitate mai mare a anticoagulării profilactice, pacienții cu COVID-19 care demonstrează SEC privind imagistica de supraveghere pot fi luați în considerare pentru o dozare mărită, deși datele de înaltă calitate pentru a sprijini utilizarea de rutină a acestei strategii nu sunt disponibile în prezent. Deși unele studii retrospective au demonstrat că anticoagularea sistemică este asociată cu rezultate îmbunătățite la pacienții spitalizați, concluziile unor astfel de studii observaționale ar trebui interpretate cu precauție în contextul limitărilor, cum ar fi ajustarea incompletă Pentru confounders și în mod specific „biasul timpului nemuritor” . Deoarece astfel de date provenite din studii observaționale mici nu ar trebui utilizate pentru a ghida orientările instituționale în absența unor date solide care să sugereze un profil favorabil al beneficiilor de risc pentru astfel de strategii. Figura 1 oferă un algoritm pragmatic pentru gestionarea anticoagulării la un pacient internat cu boală COVID-19 pe baza dovezilor limitate disponibile.
algoritm pentru managementul anticoagulării la pacienții spitalizați cu COVID-19
pe lângă COVID-19, acești pacienți au mai mulți alți factori de risc pentru dezvoltarea trombozei așa cum este descris mai sus. Pacienții cu UTI pozitivi pentru COVID-19 cu niveluri crescute de dimer d și/sau suspiciune clinico-radiologică de tromboză, așa cum s-a menționat mai sus, trebuie luați în considerare pentru anticoagulare terapeutică numai după o evaluare atentă a riscului de sângerare. Alegerea agentului trebuie discutată prin consultare interdisciplinară și agenți Selectați în funcție de disponibilitate, funcția organului final și tehnici de administrare care subliniază minimizarea contactului de asistență medicală. Supravegherea activă a trombozei trebuie să continue chiar și după inițierea tratamentului anticoagulant terapeutic, deoarece progresia cheagurilor a fost demonstrată la pacienții cu niveluri terapeutice de tratament anticoagulant.
pacienții cu COVID-19 care prezintă un eveniment tromboembolic major, cum ar fi EP, fără factori de risc suplimentari, trebuie considerați că au avut un „eveniment tromboembolic provocat” și pot avea nevoie de 3-6 luni de anticoagulare . Episoadele minore de TVP trebuie să continue tratamentul anticoagulant timp de 2-6 săptămâni după externarea din spital . Durata optimă a anticoagulării pentru cei cu factori de risc, fie factori de risc noi, fie preexistenți (de exemplu, fibrilația atrială) poate fi necesară modificarea conform ghidurilor stabilite . Cu toate acestea, datele de urmărire pe termen lung privind riscul trombotic după descărcarea spitalului rămân neclare în acest moment. Terapiile antivirale, care pot fi utilizate la anumiți pacienți cu COVID-19, sunt inhibitori puternici ai enzimelor și pot încetini metabolismul și prelungi durata de acțiune a multor medicamente, inclusiv anticoagulante orale directe, astfel încât trebuie să se acorde atenție dozării concomitente a acestora . Pacienții trebuie evaluați în mod cuprinzător de către echipa medicală și farmaciști pentru a determina cel mai adecvat anticoagulant oral. Anticoagularea profilactică trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă valori crescute ale dimerului d, dar fără suspiciune sau semne de tromboză. Deciziile privind terapia de externare trebuie să se bazeze pe protocoale spitalicești, factori specifici pacientului și discuții multidisciplinare privind profilul de risc și beneficiu al strategiilor alese.
considerații speciale
gestionarea anticoagulării la pacienții cu COVID-19 oxigenarea extracorporală a membranei (ECMO) este și mai dificilă . Pacienții cu insuficiență respiratorie refractară care nu reușesc terapiile tradiționale de salvare pot necesita ECMO veno-venoasă (VV), cu o proporție mai mică care necesită suport veno-arterial (VA). Boala von Willebrand dobândită, trombocitopenia și sângerarea sunt complicații cunoscute la pacienții cu ECMO . Studiile au descris utilizarea VV ECMO fără anticoagulare pentru a reduce riscurile de sângerare, cu toate acestea, suprafața de contact artificială a circuitului ECMO în sine determină activarea continuă a coagulării, creând un mediu protrombotic . Riscul trombotic este accentuat în continuare în prezența bolilor covid-19 neinhibate. Gestionarea pacienților cu COVID-19 pe ECMO este un echilibru între nevoia de anticoagulare și riscul de sângerare și, prin urmare, justifică discuții multidisciplinare strânse despre profilul beneficiilor de risc. Un studiu clinic de fază 2 este în curs de desfășurare pentru a evalua eficacitatea tPA (activator de plasminogen tisular) ca terapie de salvare pentru pacienții cu ARDS sever (NCT04357730). Demonstrația consecventă a fibrinei în spațiile aeriene și parenchimul pulmonar, împreună cu microtrombi fibrină-trombocite în vasculatura pulmonară sugerează că activatorii plasminogenului pot avea un rol de a limita progresia ARDS și de a reduce mortalitatea indusă de ARDS. În prezent, utilizarea de rutină a tPA pentru salvare la pacienții cu ARDS severă nu este recomandată în afara studiilor clinice până când siguranța și eficacitatea acestei strategii de tratament nu sunt clar stabilite.
pacientele gravide cu COVID-19 prezintă un risc mai mare de complicații trombotice. În ciuda faptului că sunt în mare parte sănătoși și tineri, există rapoarte despre pacientele însărcinate cu boala COVID-19 care necesită internări la terapie intensivă și sunt în stare critică . Cu starea imunocompromisă și modificări fiziologice adaptive în timpul sarcinii, femeile însărcinate ar putea fi mai susceptibile la infecția cu COVID-19 decât populația generală . Riscul trombogen de COVID-19 este exacerbat în continuare de sarcină, care în sine este o afecțiune hipercoagulabilă . O astfel de asociere a COVID-19 cu sarcina în ceea ce privește creșterea riscului tromboembolic justifică o precauție suplimentară și necesită o abordare multidisciplinară a gestionării anticoagulării la acești pacienți .