Die aktuelle Coronavirus-Pandemie, die durch SARS-CoV2 verursacht wird, hat sich rasch zu einer globalen Gesundheitskrise entwickelt. Bis heute sind weltweit über vier Millionen Menschen in rund 188 Ländern von der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) betroffen, und die Zahl wächst weiter . Allein in den Vereinigten Staaten, Bestätigte Fälle und Todesfälle steigen weiter an, mit aktuellen Schätzungen bei mehr als 1.9 millionen positive Patienten und über 110.000 Todesfälle . Die Symptome reichen von asymptomatischen oder leichten konstitutionellen Symptomen bis hin zu Lungenentzündung, Sepsis und manchmal schwerem akutem Atemnotsyndrom (ARDS), das einen Krankenhausaufenthalt und eine Aufnahme auf der Intensivstation erfordert . Die zentrale Rolle von Thromboentzündungen und Endothelverletzungen bei der Pathogenese der Krankheit wird zunehmend erkannt. Es wird angenommen, dass die Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL) -6, IL-8 und IL-1β, die Ursache für das sogenannte „Zytokinfreisetzungssyndrom“ oder „Zytokinsturm“ ist, ein Phänomen, das jedoch nicht nur bei dieser Krankheit auftritt und auch bei Sepsis und sterilen Entzündungen festgestellt wurde. Diese übertriebene Zytokinreaktion kann bei einigen Patienten zu Multiorganversagen und schließlich zum Tod führen . Zusätzlich zu Erhöhungen der proinflammatorischen Marker wurde festgestellt, dass die Hyperkoagulabilität eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung der Prognose bei Patienten mit COVID-19 spielt . In einigen Beobachtungsreihen wurde festgestellt, dass thrombotische Komplikationen bei Patienten, die eine Intensivstation benötigen, bis zu 31% betragen Aufnahme und das Risiko besteht auch bei Patienten unter Antikoagulation .
Wir haben nach allen veröffentlichten, leicht zugänglichen, von Experten begutachteten vollständigen Artikeln in englischer Sprache auf PUBMED und EMBASE (zwischen dem 1. Dezember 2019 und dem 6. Juni 2020) im Zusammenhang mit thromboembolischen Komplikationen bei COVID – 19 gesucht, bevor wir diese Rezension geschrieben haben. Die Mehrheit der Artikel umfasste retrospektive, beobachtende, einzel- oder multizentrische Studien oder Fallberichte und Korrespondenzen.
In diesem kurzen narrativen Überblick diskutieren wir die pathophysiologischen Mechanismen und klinischen Manifestationen thrombotischer Komplikationen, die bei Patienten mit COVID-19 festgestellt wurden, und beschreiben einen pragmatischen Ansatz für das Management von Antikoagulationsstrategien bei diesen Patienten auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Evidenz.
Pathogenese und Risikofaktoren
COVID-19 weist mehrere Ähnlichkeiten mit anderen gut definierten Entzündungszuständen wie Sepsis und steriler Entzündung auf, wobei ein gleichzeitiger Anstieg von pro- und entzündungshemmenden Zytokinen beobachtet wird . Relevanter ist, dass es Hinweise auf eine Komplementaktivierung bei COVID-19 durch direkte Endothelinfektion gibt, die die Freisetzung von Anaphylotoxin C5a einschließt . Die Komplementaktivierung, wie sie bei COVID-19 beobachtet wird, führt nicht nur zu einer neutrophilen Dysfunktion, die zu einer Anfälligkeit für Sekundärinfektionen führt, sondern aktiviert auch das Gerinnungssystem, wodurch ein prothrombotischer Zustand propagiert wird. Die mit COVID-19 assoziierte Koagulopathie kann durch die Theorie der Zwei-Wege-Aktivierung erklärt werden, wie Thrombozytopenie bei kritisch kranken Patienten (TICP) und die umfassenden entzündlichen und mikrothrombogenen Reaktionen, die auftreten, wenn eine endotheliale Insultation stattfindet . Während der Entzündungsweg Zytokine freisetzt, wird die Aktivierung des mikrothrombotischen Weges durch Freisetzung großer Polymere von Von Willebrand-Faktoren (VWF) vermittelt. Angesichts einer Sepsis-induzierten Endothelverletzung wird diese Reaktion verschlimmert, was zu einer verstärkten Thrombozytenaktivierung und einer erhöhten Thrombozytopenie führt . Im Gegensatz zu dem bei Sepsis beobachteten typischen Profil der konsumtiven Koagulopathie und der disseminierten intravaskulären Koagulation (DIC) weisen Patienten mit COVID-19 typischerweise relativ normale Gerinnungs- und Thrombozytenprofile auf. Die Progression zur DIC tritt bei einer Minderheit der Patienten auf und entwickelt sich selten bei Überlebenden . Daher scheint es, dass die Thrombose im Einklang mit Virchows Triade sowohl durch die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren als auch durch das Endothel angetrieben wird. Die In-situ-Immunthrombose spielt eine Schlüsselrolle als einigender Mechanismus, der die mikro- und makrothrombotischen Manifestationen der Krankheit erklärt. Es sollte jedoch betont werden, dass In-situ-Mikrothrombose wurde auch in Lungen- und systemischen Gewebebetten bei ARDS und Sepsis nachgewiesen und ist daher möglicherweise nicht unbedingt einzigartig für diese Population.
Zusätzlich zu den oben genannten Faktoren haben diese Patienten zusätzliche Risikofaktoren für eine erhöhte Thrombose, am bemerkenswertesten unter denen Hypoxie und Immobilität (verschlimmert durch häufige Verwendung von Bauchlage) . Obwohl nicht systematisch bewertet, kann ein reduzierter Personalbestand in Verbindung mit Isolationsvorkehrungen, die häufige Positionsänderungen und Mobilität einschränken, die Patienten weiter für einen prothrombotischen Zustand prädisponieren.
Klinische Manifestationen einer Thrombose
Seit Beginn der COVID-19-Pandemie wurden schwerwiegende thrombotische Komplikationen bei infizierten Patienten berichtet, insbesondere bei kritisch Kranken . Lungenautopsien von Patienten, die an COVID-19 starben, zeigten diffuses Alveolarödem, Thrombose und Bildung einer Hyalinmembran, die einem ARDS-ähnlichen Muster ähnelte . Der Begriff MicroCLOTS (microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome) als Folge einer mikrovaskulären Lungenthrombose wurde bezeichnet, um die pulmonalen Manifestationen der Krankheit zu beschreiben . Tatsächlich ist die Mikrothrombose, die manchmal zu einer Makrothrombose fortschreitet, nicht nur auf die Lunge beschränkt, sondern es wurde auch festgestellt, dass andere Gewebebetten anfällig sind. Zunehmende Berichte über thrombotische Ereignisse, einschließlich Schlaganfälle, Lungenembolie (PE) sowie kutane und alveoläre Mikrothrombosen, wurden festgestellt . Verschiedene Studien berichteten über eine breite Palette von thromboembolischen Komplikationen, einschließlich venöser (PE, DVT) und arterieller Thrombosen. Mikrothrombose in der Lunge festgestellt, so hoch wie 80% bei der Autopsie des tödlichen COVID -19 . Berichteten über eine hohe Inzidenz von VTE (31%), die zu Komplikationen wie PE (80%) sowie arterieller Thrombose (3.7%) führte .
Tabelle 1 & 2 Fassen Sie die verschiedenen thrombotischen Komplikationen zusammen, die bei COVID-19-Patienten festgestellt wurden, wie am 6. Juni 2020 veröffentlicht, erhalten durch eine Literaturrecherche auf PubMed und EMBASE unter Verwendung von Kombinationen der folgenden MeSH-Begriffe: COVID-19, SARS-COV2, neuartiges Coronavirus, Thrombose, thromboembolische Komplikationen, Lungenembolie.
Tabelle 1 veranschaulicht die Beobachtungsstudien und die häufigsten thrombotischen Komplikationen, die in diesen Studien festgestellt wurden, waren Venenthrombosen einschließlich PEs. Es gibt auch Berichte über arterielle Thrombosen, einschließlich Aortentransplantatthrombosen, mesenteriale Ischämie, koronare und zerebrale Thrombosen. Tabelle 2 enthält Einzelfallberichte, Fallserien und Korrespondenzen. Ein einzigartiger Befund einer Plazentathrombose wurde berichtet, wie in Tabelle 2 zusammengefasst, was weitere Untersuchungen der vertikalen Übertragung rechtfertigt .
Überwachung und Diagnose von VTE bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19
Nichtüberlebende von COVID-19 weisen einen signifikanten Anstieg der Fibrinogenabbauprodukte (FDP), der d-Dimerspiegel sowie der Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) auf, wobei 71,4% die diagnostischen Kriterien für DIC erfüllen . Es ist jedoch zu beachten, dass die Fibrinogenspiegel anfänglich als Reaktant in der akuten Phase ansteigen können und solche Erhöhungen nicht unbedingt spezifisch für COVID-19 sind . Berichte über erhöhte D-Dimer-Spiegel und Fibrinogen treten bei COVID-19-betroffenen Patienten zunehmend auf; dies führt dazu, dass viele Institutionen diese Werte routinemäßig überwachen. Diese Erhöhungen scheinen mit erhöhten Entzündungsmarkern zu korrelieren und können neben dem thrombotischen Risiko auch Indikatoren für den Schweregrad der Erkrankung sein .
Ein hoher klinischer Verdachtsindex für thrombotische Phänomene und deren Folgen ist für eine sofortige Diagnose gerechtfertigt. Klinische Anzeichen und Symptome einer Thrombose wie kutane Manifestationen („cutaneous Manifestations“) , offene Thrombose, arterielle oder venöse Gerinnsel, ungeklärter Anstieg des Sauerstoffbedarfs oder Organfunktionsstörungen sollten den Verdacht wecken und weitere Untersuchungen und / oder Diskussionen über therapeutische Interventionen anregen Wenn neue Informationen verfügbar werden, erscheint es zunehmend wichtig, die Thrombozytenzahl, PT / aPTT, D-Dimer und Fibrinogen routinemäßig zu überwachen, um thrombotische Komplikationen zu antizipieren und zu bewältigen. Es wurde berichtet, dass d-Dimer Ebenen Cutoff von 1.5 µg / ml zur Vorhersage venöser thromboembolischer Ereignisse hat eine Sensitivitäts- und Spezifitätsrate von 85% bzw. 88,5% und einen negativen Vorhersagewert von 94,7% . Dennoch sollten Entscheidungen zur Einleitung einer therapeutischen Antikoagulation nicht allein auf willkürlichen D-Dimer-Spiegeln beruhen.
Die Verwendung von viskoelastrometrischen Tests wie der Rotationsthromboelastometrie (ROTEM) könnte ebenfalls als wichtiges Überwachungsinstrument eingesetzt werden. Kurze Gerinnselbildungszeit (CFT) bei INTEM (Typ von ROTEM zum Nachweis einer intrinsischen Weganomalie) und EXTEM (Typ von ROTEM zum Nachweis einer extrinsischen Weganomalie) und erhöhte maximale Gerinnselfestigkeit (MCF) bei INTEM, EXTEM, FIBTEM (Typ von ROTEM zum Nachweis einer Fibrinogenanomalie) weisen auf Hyperkoagulation und Potenzial für Thrombogenese hin . In ähnlicher Weise kann die auf die Thromboelastographie (TEG) gerichtete Beurteilung des Hyperkoagulationsstatus (kurzes R, K und erhöhter K-Winkel und MA) eine Thromboembolie vorhersagen .
Dugar und Kollegen berichteten kürzlich über eine hohe Inzidenz von spontanem Echokontrast (SEC) bei Patienten, wie bei der Ultraschalluntersuchung des Venensystems festgestellt, während die Zentrallinie platziert wurde, die Vorläufer für venöse Thromboembolien (VTE) sein könnte. Ihre Ergebnisse deuten auf die mögliche Rolle des Point-of-Care-Ultraschalls (POCUS) als Überwachungsinstrument zur Früherkennung von Patienten mit einem höheren Risiko für thrombotische Ereignisse hin .
Behandlung der Antikoagulation
Der optimale Ansatz zur Behandlung der Antikoagulation bei diesen Patienten bleibt unklar, da keine gut durchgeführten Studien vorliegen. Es besteht weiterhin große Unsicherheit hinsichtlich des optimalen Managements von Immunthrombosen, wie sie häufig bei COVID-19 auftreten. Aktuelle Strategien werden stark von Beobachtungsberichten, Fallserien und empirischen institutionellen Protokollen beeinflusst. Bei asymptomatischen und leicht symptomatischen Patienten, die keine Krankenhauseinweisung benötigen, sollte das Gehen weiterhin die Hauptstütze der Thromboprophylaxe sein. Es ist ratsam, bei aufgenommenen Patienten ohne klinische Kontraindikationen mindestens eine prophylaktische Antikoagulation einzuleiten . Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulares Heparin (LMWH) wurden bei diesen Patienten sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgreich eingesetzt . Höhere Dosen sollten für Patienten mit höherem Risiko in Betracht gezogen werden (z. B. Adipositas, aktive Malignität, längere Immobilität oder kürzliche Operation). Als Vorbehalt muss angemerkt werden, dass eine hohe Inzidenz von VTE auch bei Patienten mit prophylaktischer und therapeutischer Antikoagulation festgestellt wurde, was eine routinemäßige Überwachung äußerst wichtig macht .
Zusätzlich zu den üblichen Indikationen wie Adipositas oder aktiver Malignität, bei denen eine höhere Intensitätsdosierung der prophylaktischen Antikoagulation gerechtfertigt sein kann, können Patienten mit COVID-19, die eine WIRKSAMKEIT bei der Überwachung nachweisen Bildgebung kann für eine erweiterte Dosierung in Betracht gezogen werden, obwohl qualitativ hochwertige Daten zur Unterstützung der routinemäßigen Anwendung dieser Strategie derzeit nicht verfügbar sind. Obwohl einige retrospektive Studien gezeigt haben, dass eine systemische Antikoagulation mit verbesserten Ergebnissen bei Krankenhauspatienten verbunden ist, sollten die Schlussfolgerungen solcher Beobachtungsstudien vorsichtig im Zusammenhang mit Einschränkungen wie unvollständiger Anpassung für Störfaktoren und insbesondere „Immortal Time Bias“ interpretiert werden . Daher sollten Daten aus kleinen Beobachtungsstudien nicht als Leitfaden für institutionelle Leitlinien verwendet werden, da keine robusten Daten vorliegen, die ein günstiges Risiko-Nutzen-Profil für solche Strategien nahelegen. Abbildung 1 bietet einen pragmatischen Algorithmus für das Management der Antikoagulation bei einem Patienten, der mit COVID-19-Krankheit ins Krankenhaus eingeliefert wurde, basierend auf der begrenzten verfügbaren Evidenz.
Algorithmus zur Behandlung der Antikoagulation bei mit COVID hospitalisierten Patienten-19
Neben COVID-19 haben diese Patienten mehrere andere Risikofaktoren für die Entwicklung einer Thrombose, wie oben beschrieben. Intensivpatienten, die positiv auf COVID-19 getestet wurden, mit erhöhten D-Dimerspiegeln und / oder klinisch-radiologischem Verdacht auf Thrombose, wie oben erwähnt, sollten nur nach sorgfältiger Beurteilung ihres Blutungsrisikos für eine therapeutische Antikoagulation in Betracht gezogen werden. Die Wahl des Mittels sollte durch interdisziplinäre Konsultation und Agenten diskutiert werden ausgewählt basierend auf Verfügbarkeit, Endorganfunktion und Verabreichungstechniken, die die Minimierung des Pflegekontakts betonen. Die aktive Überwachung auf Thrombose sollte auch nach Beginn der therapeutischen Antikoagulation fortgesetzt werden, da bei Patienten mit therapeutischen Antikoagulationswerten ein Fortschreiten der Gerinnselbildung nachgewiesen wurde.
Patienten mit COVID-19, bei denen ein schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis wie PE ohne zusätzliche Risikofaktoren auftritt, sollten als „provoziertes thromboembolisches Ereignis“ angesehen werden und benötigen möglicherweise 3-6 Monate Antikoagulation . Kleinere Episoden von DVTs sollten die Antikoagulationstherapie für 2-6 Wochen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus fortsetzen . Die optimale Dauer der Antikoagulation für Personen mit Risikofaktoren, entweder neuen oder bereits bestehenden Risikofaktoren (z. B. Vorhofflimmern), muss möglicherweise gemäß den festgelegten Richtlinien geändert werden . Langzeit-Follow-up-Daten zum thrombotischen Risiko nach der Entlassung aus dem Krankenhaus bleiben jedoch unklar zu diesem Zeitpunkt. Antivirale Therapien, die bei bestimmten COVID-19-Patienten angewendet werden können, sind starke Enzymhemmer und können den Stoffwechsel verlangsamen und die Wirkdauer vieler Medikamente, einschließlich direkter oraler Antikoagulanzien, verlängern. Die Patienten sollten vom Ärzteteam und den Apothekern umfassend untersucht werden, um das am besten geeignete orale Antikoagulans zu bestimmen. Eine prophylaktische Antikoagulation sollte bei Patienten mit erhöhten D-Dimer-Spiegeln in Betracht gezogen werden, bei denen jedoch kein Verdacht oder Hinweis auf eine Thrombose besteht. Entscheidungen über die Entlassungstherapie sollten auf Krankenhausprotokollen, patientenspezifischen Faktoren und multidisziplinären Diskussionen über das Risiko-Nutzen-Profil der gewählten Strategien basieren.
Besondere Überlegungen
Das Management der Antikoagulation bei COVID-19-Patienten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) ist noch schwieriger . Patienten mit refraktärem respiratorischem Versagen, die traditionelle Rettungstherapien nicht bestehen, benötigen möglicherweise eine venovenöse (VV) ECMO, wobei ein geringerer Anteil eine venoarterielle (VA) Unterstützung benötigt . Erworbene von Willebrand-Krankheit, Thrombozytopenie und Blutungen sind bekannte Komplikationen bei Patienten mit ECMO . Studien haben die Verwendung von VV ECMO ohne Antikoagulation zur Verringerung des Blutungsrisikos beschrieben, jedoch verursacht die künstliche Kontaktfläche des ECMO-Kreislaufs selbst eine kontinuierliche Aktivierung der Gerinnung, wodurch eine prothrombotische Umgebung entsteht . Das thrombotische Risiko wird bei ungehemmten COVID-19-Erkrankungen weiter erhöht. Das Management von COVID-19-Patienten unter ECMO ist ein Gleichgewicht zwischen dem Bedarf an Antikoagulation und dem Blutungsrisiko und rechtfertigt daher eine enge multidisziplinäre Diskussion des Risiko-Nutzen-Profils. Derzeit läuft eine klinische Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von tPA (Tissue Plasminogenactivator) als Salvage-Therapie für schwere ARDS-Patienten (NCT04357730). Der konsistente Nachweis von Fibrin in den Lufträumen und im Lungenparenchym zusammen mit Fibrin-Plättchen-Mikrothromben im Lungengefäßsystem legt nahe, dass Plasminogenaktivatoren eine Rolle bei der Begrenzung der ARDS-Progression und der Verringerung der ARDS-induzierten Mortalität spielen können. Derzeit wird die routinemäßige Anwendung von tPA zur Bergung bei Patienten mit schwerem ARDS außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen, bis die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Behandlungsstrategie eindeutig festgelegt ist.
Schwangere Patienten mit COVID-19 haben ein höheres Risiko für thrombotische Komplikationen. Obwohl sie größtenteils gesund und jung sind, gibt es Berichte über schwangere Patienten mit COVID-19-Krankheit, die Intensivaufnahmen benötigen und kritisch krank sind . Mit einem immungeschwächten Status und physiologischen adaptiven Veränderungen während der Schwangerschaft könnten schwangere Frauen anfälliger für COVID-19-Infektionen sein als die Allgemeinbevölkerung . Das thrombogene Risiko von COVID-19 wird durch eine Schwangerschaft, die an sich ein hyperkoagulierbarer Zustand ist, weiter verschärft . Eine solche Assoziation von COVID-19 mit einer Schwangerschaft in Bezug auf ein erhöhtes thromboembolisches Risiko erfordert besondere Vorsicht und erfordert einen multidisziplinären Ansatz zur Behandlung der Antikoagulation bei diesen Patienten .