nykyinen SARS-CoV2: n aiheuttama koronaviruspandemia on nopeasti noussut maailmanlaajuiseksi terveyskriisiksi. Tähän mennessä yli neljä miljoonaa ihmistä on sairastunut koronavirustauti 2019 (COVID-19) maailmanlaajuisesti noin 188 maassa ja määrä jatkaa kasvuaan . Pelkästään Yhdysvalloissa vahvistetut tapaukset ja kuolemat lisääntyvät edelleen, nykyisten arvioiden mukaan yli 1.9 miljoonaa positiivista potilasta ja yli 110 000 kuolemaa . Oireet vaihtelevat oireettomista tai lievistä yleisoireista keuhkokuumeeseen, verenmyrkytykseen ja joskus vaikeaan akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (Ards), joka edellyttää sairaalahoitoa ja tehohoitoyksikköä (ICU). Trombotulehduksen ja endoteelivaurion keskeinen rooli taudin patogeneesissä tunnustetaan yhä enemmän. Pro-inflammatoristen sytokiinien, mukaan lukien tuumorinekroositekijä (TNF), interleukiini (IL) -6, IL-8 ja IL-1β, ylituotannon uskotaan olevan syy niin sanottuun ”sytokiinin vapautumisoireyhtymään” tai ”sytokiinimyrskyyn”, ilmiö, joka ei kuitenkaan ole ainutlaatuinen tälle taudille ja on havaittu myös sepsiksessä ja steriilissä tulehduksessa. Tämä liioiteltu sytokiinivaste voi joillakin potilailla johtaa moniorgaaniseen vajaatoimintaan ja lopulta kuolemaan . Pro-inflammatoristen merkkiaineiden kohoamisen lisäksi HYPERKOAGULOITUMISELLA on todettu olevan keskeinen rooli COVID-19-potilaiden ennusteen määrittämisessä . Joissakin havaintosarjoissa tromboottisten komplikaatioiden on havaittu olevan jopa 31% potilailla, jotka tarvitsevat teho-osaston sisäänpääsyä, ja riski säilyy jopa potilailla, jotka saavat antikoagulanttihoitoa .
etsimme kaikki julkaistut, helposti saatavilla olevat, vertaisarvioidut, täydet englanniksi kirjoitetut artikkelit PUBMEDISTA ja EMBASESTA (1.joulukuuta 2019-6. kesäkuuta 2020), jotka liittyvät COVID-19: ssä nähtyihin tromboembolisiin komplikaatioihin ennen tämän arvostelun kirjoittamista. Suurin osa artikkeleista sisälsi retrospektiivisiä, havainnoivia, yksi-tai monikeskustutkimuksia tai tapausraportteja ja vastaavuuksia.
tässä lyhyessä kertomuskatsauksessa käsitellään COVID-19-potilailla Havaittujen tromboottisten komplikaatioiden patofysiologisia mekanismeja, kliinisiä ilmenemismuotoja ja kuvataan pragmaattinen lähestymistapa antikoagulanttistrategioiden hoitoon näillä potilailla tällä hetkellä saatavilla olevan näytön perusteella.
patogeneesi ja riskitekijät
COVID-19: llä on useita yhtäläisyyksiä muihin tarkoin määriteltyihin tulehdustiloihin, kuten sepsikseen ja steriiliin tulehdukseen, joissa pro-ja anti-inflammatoristen sytokiinien samanaikaista nousua havaitaan . Tarkemmin sanottuna on näyttöä komplementin aktivoitumisesta COVID-19: ssä suoralla endoteeliinfektiolla, johon kuuluu anafylaktisen C5a: n vapautuminen . COVID-19: ssä havaittu komplementin aktivaatio ei ainoastaan aja neutrofiilien toimintahäiriöitä, jotka johtavat alttiuteen sekundaarisille infektioille, vaan myös aktivoi hyytymisjärjestelmää, mikä lisää protromboottista tilaa. COVID-19-tautiin liittyvä koagulopatia voi selittyä kaksisuuntaisella aktivaatioteorialla, joka ilmenee kriittisesti sairaiden potilaiden trombosytopeniana (TICP) ja siihen liittyvinä tulehduksellisina ja mikro-trombogeenisina vasteina, joita esiintyy endoteelisen loukkauksen yhteydessä . Siinä missä tulehdusreitti vapauttaa sytokiineja, mikrotromboottisen reitin aktivoituminen välittyy Von Willebrand-tekijöiden suurien polymeerien (VWF) vapautumisen kautta. Sepsiksen aiheuttaman endoteelivaurion edessä tämä reaktio pahenee aiheuttaen verihiutaleiden aktivaation lisääntymistä ja kulutuksen trombosytopeniaa . COVID-19-potilailla on tyypillisesti suhteellisen normaali hyytymis-ja trombosyyttiprofiili, toisin kuin sepsiksessä havaitulla tyypillisellä kuluttavalla koagulopatialla ja disseminoituneella intravaskulaarisella koagulaatioprofiililla (dic). Taudin etenemistä DIC: ksi esiintyy vähemmistöllä potilaista, ja se kehittyy harvoin eloonjääneillä . Siksi näyttää siltä, että Virchowin kolmijakoa mukaillen tromboosia ajaa liikkeelle sekä hyytymistekijöiden että endoteelin aktivoituminen. In situ-immuunitromboosi on avainasemassa yhdistävänä mekanismina, joka selittää taudin mikro-ja makrotromboottiset ilmenemismuodot. On kuitenkin korostettava, että in situ-mikrotromboosia on todettu myös Ards: n ja sepsiksen keuhko-ja systeemisissä kudosvuoteissa, eikä se siksi välttämättä ole ainutlaatuinen tässä potilasryhmässä.
edellä mainittujen tekijöiden lisäksi näillä potilailla on suurentuneen tromboosin riskitekijöitä, joista huomattavimpia ovat hypoksia ja liikkumattomuus (jota pahentaa runsas asento-alttiuden käyttö) . Vaikka tätä ei ole systemaattisesti arvioitu, henkilökunnan vähentäminen sekä eristämistä koskevat varotoimet, jotka rajoittavat toistuvia asennon muutoksia ja liikkuvuutta, voivat edelleen altistaa potilaat protromboottiselle tilaan.
tromboosin kliiniset oireet
COVID-19-pandemian alkamisen jälkeen vakavia tromboottisia komplikaatioita on raportoitu tartunnan saaneilla potilailla erityisesti kriittisesti sairailla . COVID-19-tautiin kuolleiden potilaiden keuhkopotilaiden ruumiinavauksissa paljastui diffuusi alveolaarinen turvotus, tromboosi, hyaliinikalvon muodostuminen, joka muistutti ARDS: n kaltaista kuviota . Mikrovaskulaarisen keuhkoveritulpan sekundaarisesta COVID-19-KEUHKOSUONTEN obstruktiivisesta tromboinflammatorisesta oireyhtymästä on käytetty termiä mikrovaskulaarinen COVID-19-KEUHKOSUONI kuvaamaan taudin keuhko-oireita . Itse asiassa mikroveritulppa, joka joskus etenee makrotukokseen, ei rajoitu vain keuhkoihin,vaan myös muiden kudossänkyjen on todettu olevan alttiita. Tromboottisia tapahtumia, kuten aivohalvauksia, keuhkoemboliaa (PE) sekä ihon ja alveolaarisen mikrotromboosin tapauksia, on raportoitu enenevässä määrin . Eri tutkimuksissa raportoitiin monenlaisia tromboembolisia komplikaatioita, kuten laskimotukoksia (PE, DVT) sekä valtimotukoksia. Keuhkojen mikrotromboosi todettiin kuolettavan COVID-19: n ruumiinavauksessa jopa 80-prosenttiseksi . Klok ja muut raportoivat runsaasta laskimotromboosin esiintymistiheydestä (31%), joka johti komplikaatioihin, kuten PE (80%), sekä valtimotromboosiin (3, 7%) .
Taulukko 1 & 2 summaa COVID-19-potilailla todetut erilaiset tromboottiset komplikaatiot, jotka on julkaistu 6. kesäkuuta 2020.: COVID-19, SARS-COV2, Uusi koronavirus, tromboosi, tromboemboliset komplikaatiot, keuhkoembolia.
taulukossa 1 esitetään havainnolliset tutkimukset, ja yleisimmät näissä tutkimuksissa havaitut tromboottiset komplikaatiot olivat laskimotromboosi mukaan lukien PEs. On myös raportoitu valtimotukoksia, mukaan lukien aortan siirteen tromboosi, suoliliepeämä iskemia, sepelvaltimoiden ja aivojen tromboosi. Taulukko 2 koostuu yksittäisistä tapauskertomuksista, tapaussarjoista ja vastaavuuksista. Taulukossa 2 esitetyn yhteenvedon mukaisesti on raportoitu yksi ainutkertainen havainto istukan tromboosista, mikä antaa aihetta lisätutkimuksiin vertikaalisesta transmissiosta .
vakavasti sairaiden COVID-19-potilaiden LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN seuranta ja diagnosointi
COVID-19-tautiin sairastumattomien potilaiden fibrinogeenin hajoamistuotteiden (FDP), d-dimeeritasojen sekä protrombiiniajan (PT) pidentymisen vuoksi, ja 71,4% täytti DIC: n diagnostiset kriteerit . On kuitenkin huomattava, että fibrinogeenipitoisuudet voivat nousta aluksi akuutin vaiheen reaktanttina, eivätkä tällaiset kohotukset välttämättä liity COVID-19-tautiin . Raportit kohonneista D-dimeeritasoista ja fibrinogeenistä ovat yhä yleisempiä COVID-19-tautia sairastavilla potilailla; johtaa monet laitokset rutiininomaisesti seurata näitä arvoja. Kohonneet arvot näyttävät korreloivan tulehdusmerkkiaineiden kohonneiden arvojen kanssa ja voivat olla tromboottisen riskin lisäksi myös sairauden vakavuuden indikaattoreita .
tromboottisen ilmiön ja niiden jälkitilan kliinistä epäilyä on syytä epäillä korkealla indeksillä, jotta diagnoosi voidaan tehdä nopeasti. Tromboosin kliiniset merkit ja oireet , kuten iho-oireet (COVID toe), avoin laskimotromboosi, valtimo-tai laskimotukokset, selittämätön hapentarpeen lisääntyminen tai elinten toimintahäiriö, herättävät epäilyksiä ja nopeuttavat lisätutkimuksia ja/tai keskustelua hoitotoimenpiteistä, kun uutta tietoa tulee saataville, näyttää yhä tärkeämmältä seurata rutiininomaisesti verihiutaleiden määrää, PT/aPTT: tä, d-dimeeriä ja fibrinogeeniä tromboottisten komplikaatioiden ennakoimisessa ja hallinnassa. On raportoitu, että d-dimeeri tasot cutoff 1.Laskimotromboemboliatapahtumien ennustamisessa 5 µg/mL: n herkkyysaste on 85% ja spesifisyys 88, 5% ja negatiivinen ennustava arvo 94, 7% . Terapeuttisen antikoagulaation aloittamista koskevien päätösten ei kuitenkaan pitäisi perustua pelkästään mielivaltaisiin d-dimeeritasoihin.
tärkeänä seurantavälineenä voidaan käyttää myös viskoelastrometrisiä testejä, kuten rotaatiotromboelastometriaa (Rotem). Lyhyt hyytymän muodostumisaika (CFT) INTEM – (Rotem-tyyppi sisäisen reitin poikkeavuuden havaitsemiseksi) ja EXTEM – (Rotem-tyyppi ulkoisen reitin poikkeavuuden havaitsemiseksi) ja lisääntynyt maksimaalinen hyytymän kiinteys (MCF) INTEM -, EXTEM -, FIBTEM – (ROTEM-tyyppi fibrinogeenin poikkeavuuden havaitsemiseksi) viittaavat hyperkoagulaatioon ja trombogeneesin mahdollisuuteen . Samoin Tromboelastografia (Teg) suunnattu hyperkoagulaatiotilanteen arviointi (lyhyt R, K ja lisääntynyt k-kulma ja MA) voi ennustaa tromboemboliaa .
Dugar ja kollegat raportoivat äskettäin spontaanin kaikukontrastin (sec) esiintymisestä potilailla, kuten todettiin laskimoiden ultraäänitutkimuksessa, kun he asettivat keskuslinjan, joka saattaa olla tromboembolisten laskimotapahtumien esiasteita. Heidän havaintonsa viittaavat siihen, että Pocus (Pocus) saattaa toimia seurantavälineenä, jolla voidaan havaita varhaisessa vaiheessa potilaat, joilla on suurempi riski saada tromboottisia tapahtumia .
antikoagulanttihoidon hoito
näiden potilaiden optimaalinen hoito on edelleen epäselvää, koska hyvin tehtyjä tutkimuksia ei ole tehty. IMMUUNITUKOSTEN optimaaliseen hallintaan liittyy edelleen suurta epävarmuutta, kuten COVID-19: ssä yleisesti nähdään. Nykyisiin strategioihin vaikuttavat voimakkaasti havaintoraportit, tapaussarjat ja empiiriset institutionaaliset protokollat. Oireettomilla ja lievästi oireilevilla potilailla, jotka eivät tarvitse sairaalahoitoa, ambulaation tulee edelleen olla tromboprofylaksian tukipilari. On suositeltavaa aloittaa vähintään profylaktinen antikoagulaatio otetuille potilaille, joilla ei ole kliinisiä vasta-aiheita . Fraktioimatonta hepariinia ja pienimolekyylistä hepariinia (LMWH) on käytetty menestyksekkäästi sekä profylaktisesti että terapeuttisesti näillä potilailla . Suurempia annoksia tulee harkita potilaille, joilla on suurempi riski (esim.ylipaino, aktiivinen maligniteetti, pitkäaikainen liikkumattomuus tai äskettäin tehty leikkaus). Varoituksena on huomattava, että jopa profylaktista ja terapeuttista antikoagulaatiota saavilla potilailla on havaittu runsaasti LASKIMOTROMBOEMBOLIAA, mikä tekee rutiiniseurannasta erittäin tärkeää .
tavanomaisten käyttöaiheiden, kuten liikalihavuuden tai aktiivisen maligniteetin, lisäksi, jos profylaktisen antikoagulaation voimakkaamman annostelun antaminen voi olla perusteltua, COVID-19-potilaita, jotka osoittavat SEC: n valvontakuvauksessa, voidaan harkita lisättävän annostuksen antamiseksi, vaikka tällä hetkellä ei ole saatavilla korkealaatuisia tietoja tämän strategian rutiinikäytön tueksi. Vaikka jotkut retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet systeemisen antikoagulaation liittyvän parempiin tuloksiin sairaalahoitopotilailla, tällaisten havainnoivien tutkimusten päätelmiä on tulkittava varovaisesti ottaen huomioon rajoitukset, kuten puutteellinen säätö sekoittajien osalta ja erityisesti ”kuolematon aikaharha” . Koska tällaisia pienistä havainnointitutkimuksista saatuja tietoja ei pitäisi käyttää institutionaalisten ohjeiden ohjaamiseen, koska vankkoja tietoja ei ole saatavilla, jotta tällaisten strategioiden riski-hyötyprofiili olisi suotuisa. Kuvassa 1 esitetään käytännönläheinen algoritmi COVID-19-tautia sairastavan potilaan antikoagulanttihoidon hallintaan rajallisten käytettävissä olevien todisteiden perusteella.
algoritmi hoitoon antikoagulaatio potilailla sairaalaan COVID-19
COVID-19: n lisäksi näillä potilailla on useita muita edellä kuvattuja tromboosin kehittymisen riskitekijöitä. COVID-19-positiivisten teho-OSASTOPOTILAIDEN, joilla on kohonneet d-dimeeritasot ja/tai clinico-radiologinen tromboosiepäily, kuten edellä on todettu, tulisi harkita antikoagulanttihoitoa vasta, kun heidän vuotoriskinsä on arvioitu huolellisesti. Agentin valinnasta olisi keskusteltava monitieteisellä konsultaatiolla ja agentit valitaan saatavuuden, loppuelintoiminnan ja hoitotyön kontaktin minimointia korostavien hallintotekniikoiden perusteella. Tromboosin aktiivista seurantaa tulee jatkaa myös terapeuttisen antikoagulaatiohoidon aloittamisen jälkeen, koska hyytymän etenemistä on osoitettu potilailla, joilla on terapeuttinen antikoagulaatiohoito.
COVID-19-potilailla, joilla on vakava tromboembolinen tapahtuma kuten PE ilman muita riskitekijöitä, on katsottu olleen ”provosoitu tromboembolinen tapahtuma” ja he saattavat tarvita 3-6 kuukautta antikoagulanttihoitoa . Pienet DVTs-episodit tulisi jatkaa antikoagulanttihoitoa 2-6 viikon ajan sairaalasta kotiuttamisen jälkeen . Antikoagulaation optimaalista kestoa niille, joilla on riskitekijöitä, joko uusia tai jo olemassa olevia riskitekijöitä (esim .eteisvärinä), voidaan joutua muuttamaan vakiintuneiden ohjeiden mukaisesti. Pitkän aikavälin seurantatiedot tromboottisesta riskistä sairaalan kotiuttajan jälkeen ovat kuitenkin edelleen epäselviä tässä vaiheessa. Antiviraaliset hoidot, joita voidaan käyttää tietyillä COVID-19-potilailla, ovat voimakkaita entsyymien estäjiä ja voivat hidastaa aineenvaihduntaa ja pidentää monien lääkkeiden, kuten suorien oraalisten antikoagulanttien, vaikutusaikaa, joten niiden samanaikaisen annostelun suhteen on noudatettava varovaisuutta . Lääkintäryhmän ja farmaseuttien tulee arvioida potilaat kattavasti sopivimman oraalisen antikoagulantin määrittämiseksi. Profylaktista antikoagulanttihoitoa tulee harkita potilailla, joilla on kohonneet d-dimeeritasot mutta joilla ei epäillä tromboosia tai ole merkkejä siitä. Kotiutushoitoa koskevien päätösten olisi perustuttava sairaalakäytäntöihin, potilaskohtaisiin tekijöihin ja monitieteisiin keskusteluihin valittujen strategioiden riski-hyötyprofiilista.
erityisnäkökohdat
COVID-19-potilaiden antikoagulaation hoito kehonulkoisen kalvohappeuman (ECMO) vuoksi on vielä haastavampaa . Potilaat, joilla on refraktaarinen hengitysvajaus ja jotka eivät onnistu perinteisissä varahoidoissa, saattavat tarvita veno-laskimoiden (VV) ECMO-hoitoa, ja pienempi osa tarvitsee veno-valtimoiden (VA) tukea . Hankittu von Willebrandin tauti, trombosytopenia ja verenvuoto ovat tunnettuja komplikaatioita ECMO-hoitoa saavilla potilailla . Tutkimukset ovat kuvanneet VV ECMO: n käyttöä ilman antikoagulanttihoitoa verenvuotoriskin vähentämiseksi, mutta ECMO-piirin keinotekoinen kosketuspinta itsessään aiheuttaa jatkuvaa hyytymisen aktivoitumista luoden protromboottisen ympäristön . Tromboottinen riski korostuu entisestään ESTOTTOMIEN COVID-19-tautien yhteydessä. COVID-19-potilaiden hoito ECMO: lla on tasapaino antikoagulanttihoidon tarpeen ja verenvuotoriskin välillä, minkä vuoksi riski-hyötyprofiilista on keskusteltava tiiviisti monitieteisesti. Parhaillaan on käynnissä vaiheen 2 kliininen tutkimus, jossa arvioidaan tPA: n (tissue plasminogen activator) tehoa vaikeiden ARDS-potilaiden pelastushoitona (NCT04357730). Fibriinin johdonmukainen osoittaminen ilmatilassa ja keuhkoparenkymiassa sekä fibriini-verihiutaleiden mikrotrombi keuhkojen verisuonistossa viittaavat siihen, että plasminogeeniaktivaattoreilla voi olla rooli ARDS: n etenemisen rajoittamisessa ja ARDS: n aiheuttaman kuolleisuuden vähentämisessä. Tällä hetkellä tPA: n rutiininomaista käyttöä pelastamiseen vaikeilla ARDS-potilailla ei suositella kliinisten tutkimusten ulkopuolella, ennen kuin tämän hoitostrategian turvallisuus ja teho on selvästi osoitettu.
raskaana olevilla COVID-19-potilailla on suurempi riski saada tromboottisia komplikaatioita. Vaikka he ovat enimmäkseen terveitä ja nuoria, on raportoitu raskaana olevista COVID-19-tautia sairastavista potilaista, jotka vaativat tehohoitoa ja ovat kriittisesti sairaita . Immuunipuutteisella statuksella ja fysiologisilla adaptiivisilla muutoksilla raskauden aikana raskaana olevat naiset saattoivat olla alttiimpia COVID-19-tartunnalle kuin kantaväestö . COVID-19-taudin trombogeenista riskiä pahentaa entisestään raskaus, joka itsessään on hyperkoaguloituva tila . COVID-19: n liittyminen raskauteen tromboembolisen riskin lisääntyessä edellyttää erityistä varovaisuutta ja edellyttää monitieteistä lähestymistapaa antikoagulanttien hallintaan näillä potilailla .