Abstrakt

Pericentric inverze na chromozomu 1 se myslelo, že příčinou mužské neplodnosti prostřednictvím spermatogenic funkce ledvin, bez ohledu na zarážku polohy. Nosiče pericentrické inverze v chromozomu 1 však byly hlášeny s normální fertilitou a familiárním přenosem. Zde uvádíme dva případy pericentrické inverze v chromozomu 1. Jeden případ byl zjištěn v děloze prostřednictvím amniocentéza, a druhý případ byl zjištěn po manželce dopravce zažil dva spontánní potraty do 5 let manželství. Zde je zkoumán a porovnán účinek polohy zarážky inverze v chromozomu 1 na mužskou neplodnost s publikovanými případy. Rovněž je diskutována souvislost mezi bodem zlomu pericentrické inverze v chromozomu 1 a spermatogeneze. Celkově výsledky naznačují, že poloha bodu zlomu si zaslouží pozornost lékařů v genetickém poradenství, protože přenašeči inverze mohou produkovat potomstvo.

1 Úvod

faktor mužské neplodnosti je diagnostikován u 50% neplodných párů a postihuje přibližně 4% mužů po celém světě . Strukturální chromozomální abnormality hrají významnou roli v rušivé mužské neplodnosti, což vede k neplodnosti, spontánních potratů nebo narození znetvořené dítě . Pericentrické inverze jsou strukturální chromozomální aberace způsobené 180° rotací segmentu chromatinu mezi těmito zlomy, které jsou výsledkem dvou zlomů na obou stranách centromery . Většina jedinců s inverzí má normální fenotyp a normální potenciál plodnosti. Asi 12% pericentrických inverzí způsobuje neplodnost u mužů . V některých případech lze očekávat reprodukční rizika z důvodu produkce chromozomálně nevyvážených gamet po abnormálních meiotických příhodách . Různé inverze chromozomů nebo různé zarážky mohou vést k různým klinickým výsledkům. Proto genetické poradenství mužských nosičů pericentrické inverze v chromozomu 1 zůstává výzvou.

studie ukázaly, že pericentrická inverze v chromozomu 1 je spojena s azoospermií . Dříve se mělo za to, že způsobuje mužskou neplodnost spermatogenním poškozením, bez ohledu na umístění bodu zlomu . S rozvojem technologie sekvenování genomu byly některé geny související se spermatogenezí nalezeny na specifických místech na chromozomu 1. Bache a kol. hlásil, že chromozom 1 by mohl obsahovat doménu, jejíž integrita je velmi důležitá pro spermatogenezi. Bylo však také hlášeno, že nosiče pericentrické inverze v chromozomu 1 mají normální plodnost a familiární přenos. Někdy může být diagnóza stavu provedena ještě před narozením . Vztah mezi specifickou inverzí/bodem zlomu v chromozomu 1 a klinickým výsledkem vyžaduje další objasnění.

tato studie uvádí dva mužské případy pericentrické inverze v chromozomu 1 a pojednává o souvislosti mezi bodem zlomu pericentrické inverze v chromozomu 1 a mužskou neplodností.

2 kazuistika

subjekty této studie byly dva mužské nosiče pericentrické inverze v chromozomu 1. Etické schválení této studie bylo získáno od Etické komise druhé nemocnice Univerzity Jilin. Pacienti poskytli informovaný souhlas se zveřejněním těchto dvou případů.

prvním případem je 28letý muž. Podstoupil cytogenetickou detekci, protože fetální chromozomální abnormality byly nalezeny během prenatální diagnostiky jeho potomků během druhého trimestru jeho ženy. Karyotyp fetálního chromozomu byl 46, XY, inv (1) (p13q21). Mužský nosič měl normální vzhled a inteligenci. Výsledkem analýzy karyotypu s pruhy G bylo 46, XY, inv (1) (p13q21) (obrázek 1a). Chromozomální preparáty a analýza karyotypu po g-bandingu metafázových chromozomů byly provedeny podle našich dříve uváděných metod . Manželka nositele podstoupila kompletní gynekologické vyšetření, bez zjištěných abnormalit a bez spontánního potratu v anamnéze.

Obrázek 1

Abnormální karyotypes vlastnit pericentric inverze na chromozomu 1. a) karyotyp prvního případu a b) karyotyp druhého případu.

druhým případem je 31letý muž s normálním fenotypem a inteligencí. Šel na andrologickou ambulanci, protože jeho žena zažila dva spontánní potraty během 5 let manželství. Fyzikální vyšetření odhalilo přítomnost varlat normální velikosti s intaktními vas deferens a normálními vnějšími mužskými pohlavními orgány. Analýza spermatu ukázala, že parametry spermatu byly v normálním referenčním rozmezí. Výsledek analýzy karyotypu byl 46, XY, inv (1) (p13q42) (obrázek 1b). Manželka nositele podstoupila kompletní gynekologické vyšetření a nebyly zjištěny žádné abnormality.

hledání zpráv o pericentrické inverzi v chromozomu 1 u neplodných mužů bylo provedeno pomocí PubMed. Použitá klíčová slova pro vyhledávání byla “ chromozom 1 / pericentrická inverze / mužská neplodnost.“Byly shromážděny a klasifikovány kazuistiky pericentrické inverze v chromozomu 1. Jednalo se o případy pericentrické inverze v chromozomu 1 u mužů v reprodukčním věku a vyloučené chromozomální abnormality u leukémie a dalších komplexních strukturálních změn v chromozomu. Bylo zjištěno celkem 37 pericentrických inverzí v případech chromozomu 1. Karyotyp a klinické nálezy z analýzy literatury jsou uvedeny v tabulce 1. Tyto výsledky ukazují, že 70,3% (26/37) případů se spermatogenní poruchou.

3 Diskuse

Chromozomální abnormality jsou jedním z nejdůležitějších genetických faktorů mužské neplodnosti. Pericentrické a paracentrické inverze se vyskytují u 0,16% mužů s neplodností . Pericentrické inverze mají chromozom, který je obrácen v orientaci vzhledem k normálnímu karyotypu, a rotující segment obsahuje centromeru. Obecně platí, že muži nesoucí tyto inverze mají normální fenotyp, ale často ukazují, neplodnost, opakované těhotenství ztráty, nebo zvýšené riziko, že jejich potomek s vrozenou anomálií . Větší pozornost byla věnována pericentrické inverzi v chromozomu 1, protože narušení spermatogeneze vede k mužské neplodnosti bez ohledu na umístění bodu zlomu . I když několik technologií, včetně Southern blot, fluorescenční in situ hybridizace, a inverzní PCR, jsou k dispozici pro detekci specifické cílové segmenty na chromozomu, karyotyp analýza zůstává výkonné a levné technologie pro klinickou praxi. V této studii uvádíme dva mužské případy pericentrické inverze v chromozomu 1. V jednom případě byla koncepce normální a v druhém případě manželka dopravce zažila několik spontánních potratů.

v prvním případě byl karyotyp samčího nosiče 46, XY, inv (1) (p13q21). Chromozom inv (1) (p13q21) plodu byl přenášen z nosiče. Chromozom inv (1) (p13q21) je považován za formu polymorfismu podle mezinárodního systému pro lidskou cytogenetickou nomenklaturu . Chromozomální polymorfismy neměly žádný funkční nebo fenotypový účinek a v současné době jsou považovány za variantu normálního karyotypu . Přesný vztah mezi chromozomálními polymorfismy a reprodukčními poruchami je však stále kontroverzní. Polymorfní varianty na chromozomech byly často hlášeny u neplodnosti a opakovaných potratů a mohly by hrát významnou roli v neplodnosti . Heterochromatinový polymorfismus je častější u neplodných mužů a je třeba mu věnovat větší pozornost . Polymorfní varianty na chromozomech by mohly zvýšit aneuploidie u samčích gamet a embryí . Karyotyp a klinické nálezy pericentrické inverze u nosičů chromozomu 1 uvedené v předchozí literatuře jsou uvedeny v tabulce 1. Hlášení samčího nosiče s karyotypem inv (1) (p13q21) a těžkou oligozoospermií je uvedeno v tabulce 1 . Tento případ má podobné hraniční body jako v prvním případě této studie, ale fenotyp je jiný. To naznačuje, že úloha polymorfních variant s inv (1) (p13q21) u mužské neplodnosti vyžaduje další studium.

pro druhý případ byl karyotyp mužského nosiče 46, XY,inv(1)(p13q42) a jeho manželka zažila dva spontánní potraty během 5 let manželství. Spontánní potrat je možný, protože spermie s nevyváženými chromozomy, produkované v meióze, vedly k nerovnováze chromozomů v embryu a opakovanému potratu. Bohužel vilové buňky placenty nebo fetální tkáně nosiče nebyly geneticky testovány, takže diagnózu nevyváženého chromozomu nelze zjistit. Dva nejběžnější typy neplodnosti u mužských pacientů, kteří jsou pregestational neplodnosti (vykazují abnormální sperma parametrů a jejich partneři nejsou schopni otěhotnět) a gestační neplodnosti (partneři jsou schopni otěhotnět, ale potratila) . Druhý případ této studie představoval gestační neplodnost. Nicméně, mnoho mužů, ukázala, pregestational neplodnosti (Tabulka 1), a 70,3% těchto případech prezentovány s spermatogeneze porucha v důsledku chromosomové inv(1) abnormality. To bylo hlásil, že neexistuje žádný významný vztah mezi specifickou chromozomální zarážky v chromozomu 1 a stupeň spermatogenní selhání . Nedávná literatura však naznačuje, že karyotypová abnormalita inv (1) ne vždy způsobuje neplodnost. Několik mužských nosičů pericentric inverzí na chromozomu 1 byly zjištěny amniocentéza (jako v druhém případě této studie) nebo přenášeny přes několik rodinných generací .

Tabulka 1 ukazuje, že každý bod přerušení inv(1) může být ve vztahu k pregestational nebo gestační neplodnosti a většina mužských nosičů vykazoval poruchy spermatogeneze. Přesný mechanismus vlivu pericentrické inverze na spermatogenezi zůstává nejasný. Jedna hypotéza je, že inverze narušují párování chromozomů, synapse, a rekombinace během meiózy . Nicméně, někteří vědci uvádí, že spermatogenní selhání nemusí být ve vztahu k uspořádání autosome nebo dvojice XY obrácené lodě . Druhou hypotézou je, že inverze způsobují fragmentaci DNA u lidských spermií a aktivaci apoptózy . Alternativní hypotéza souvisí s interferencí specifické genové funkce v bodě zlomu . Při hledání OMIM jsme našli 339 genů exprimovaných ve varlatech. Funkce těchto genů ve varlatech není jasná. V literatuře je uvedeno šest genů souvisejících s lidskou mužskou neplodností. Tektin 2 (TEKT2) je umístěn na chromozomu 1p34. 3 a je vyjádřen ve varlatech. Ztráta TEKT2 má za následek zhoršenou pohyblivost spermií . Spermatogenní selhání 21 (SPGF21) gen je mapován na chromozomu 1 v 1p22.1, a jeho mutace vede k acephalic spermií . Gen buněčného dělení cyklu 14A (CDC14A) je umístěn na chromozomu 1p21. 2 a jeho mutace vede k vysokému procentu nemotilních spermií s abnormální morfologií . Spermie mitochondrie-spojené cystein bohatý protein (SMCP) a ornitin dekarboxyláza antizyme 3 (OAZ3) geny jsou mapovány na chromozomu 1 v 1q21.3. První z nich je důležitá pro udržení a stabilizaci struktury půlměsíce mitochondrií spermií . Ten se začíná projevovat v rané fázi spermatogeneze a zastavuje se v pozdní spermatidové fázi . CATSPERE (kationtový kanál, pomocná podjednotka Epsilon Gen spojená se spermatem, umístěná na chromozomu 1q44) se podílí na hyperaktivované motilitě spermií a mužské plodnosti . Tyto geny mohou být kandidátními geny pro neplodnost u mužských nosičů chromozomu inv (1).

Zajímavé je, že dalším problémem je, že neplodných mužů s inverze chromozomů zdědili od svých matek vykazují azoospermie, ale dopravce to matka nemá žádný údaj o subfertility . Tak, tyto inverze se zobrazí na kompromis mužský, ale ne ženské plodnosti, a mechanismus tohoto rozdílu si zaslouží další studium. Nejčastější přeskupení mezi neplodnými muži bylo inv (1) a mezi nimi byly pericentrické inverze nejčastější . Pro prozkoumání jeho vzorců korelace genotyp-fenotyp je nutné přesně zaznamenat semenné, endokrinní a histologické parametry.

4 závěr

závěrem tato studie uváděla dva samčí nosiče s pericentrickou inverzí v chromozomu 1. Tyto inverzní nosiče mají možnost produkovat zdravé potomstvo. Bod zlomu by měli posoudit lékaři v genetickém poradenství. Vztah mezi bodem zlomu v chromozomu 1 a mužskou neplodností si zaslouží další studium.

Ilacqua A, Izzo G, Emerenziani GP, et al. Životní styl a plodnost: vliv stresu a kvality života na mužskou plodnost. Reprod Biol Endokrinol. 2018;16:115. Vyhledávání v Google Scholar

Barceló M, Mata A, Bassas L, et al. Exosomální mikroRNA v semenné plazmě jsou markery původu azoospermie a mohou předpovědět přítomnost spermií v testikulární tkáni. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Vyhledávání v Google Scholar

Zhang H, Wang R, Yu Y, et al. Non-Robertsonské translokace zahrnující chromozomy 13, 14, nebo 15 v mužské neplodnosti: 28 případů a přehled literatury. Lék. 2019; 98: e14730. Vyhledávání v Google Scholar

Balasar Ö, Zamani AG, Balasar M, et al. Mužská neplodnost spojená s de novo pericentrickou inverzí chromozomu 1. Turek J Urol. 2017;43:560–2. Vyhledávání v Google Scholar

Guttenbach M, Engel W, Schmid M. Analýza strukturální a numerické chromozomové abnormality ve spermatu normální muži a nosiče z ústavní chromozomové aberace. Recenze. Hum Genet. 1997;100:1–21. Vyhledávání v Google Scholar

Meschede D, Froster ug, Bergmann M, et al. Familiární pericentrická inverze chromozomu 1 (p34q23) a mužská neplodnost se spermatogenním zastavením specifickým pro Stadium. J Med Genet. 1994;31:573–5. Vyhledávání v Google Scholar

Tóth A, Gaál M, Sára G, et al. Pericentrická inverze chromozomu 1 u azoospermického člověka. J Med Genet. 1982;19:303–5. Vyhledávání v Google Scholar

Chandley AC, McBeath S, Speed RM, et al. Pericentrická inverze v lidském chromozomu 1 a riziko mužské sterility. J Med Genet. 1987;24:325–34. Vyhledávání v Google Scholar

Bache I, Assche EV, Cingoz S, et al. Přebytek chromozomu 1 hraniční body v mužské neplodnosti. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Vyhledávání v Google Scholar

Honeywell C, Argiropoulos B, Douglas S, et al. Zjevné zkreslení přenosu pericentrického chromozomu jedna inverze ve velkém vícegeneračním rodokmenu. Am J Med Genet A. 2012; 158: 1262-8. Vyhledávání v Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Familiární pericentrická inverze náhodně detekována při prenatální diagnostice. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Vyhledávání v Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zheng HS, et al. Klinické charakteristiky mužů s nemaicovým Klinefelterovým syndromem v severovýchodní Číně: důsledky pro genetické poradenství. Genet Mol Res. 2015; 14: 10897-904. Vyhledávání v Google Scholar

Perrin a, Nguyen MH, Bujan L, et al. Fragmentace DNA je vyšší u spermií s chromozomálně nevyváženým obsahem u mužů se strukturálním chromozomálním přeskupením. Andrologie. 2013;1:632–8. Vyhledávání v Google Scholar

Batanian J, HULTEN MA. Elektronové mikroskopické vyšetření synaptonemálních komplexů u neplodného lidského mužského nosiče pericentrické inverze inv (1) (p32q42). Pravidelná tvorba smyčky, ale defektní synapse včetně možného interchromozomálního účinku. Hum Genet. 1987;76:81–9. Vyhledávání v Google Scholar

Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid m.ISCN 2013: Mezinárodní systém pro lidskou cytogenetickou nomenklaturu. Basilej, Švýcarsko: Karger AG; 2013. Vyhledávání v Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorfní varianty na chromozomech pravděpodobně hrají významnou roli v neplodnosti. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Vyhledávání v Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Existuje možná korelace mezi chromozomálními variantami a spermatogenezí? Int J Urol. 2005;12:984–9. Vyhledávání v Google Scholar

Morales R, Lledó B, Ortiz JA, et al. Chromozomální polymorfní varianty zvyšují aneuploidie u samčích gamet a embryí. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Vyhledávání v Google Scholar

Dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, et al. Chromozomální abnormality u azoospermických a neazoospermických neplodných mužů: čísla musela být vyšetřena, aby se zabránilo nepříznivým výsledkům těhotenství. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Vyhledávání v Google Scholar

Li D, Zhang H, Wang R, et al. Chromozomální abnormality u mužů s pregestační a gestační neplodností v severovýchodní Číně. Jaromír Jágr. 2012;29:829–36. Vyhledávání v Google Scholar

Daniela, Háček EB, Wulf G. Rizika nevyrovnané potomstvo na amniocentézu, aby nositeli chromozomálních přestaveb: údaje ze Spojených Států a Kanadské laboratoře. Jsem Med Genet. 1989;33:14–53. Vyhledávání v Google Scholar

Gabriel-Robez O, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Synapse a synaptická úprava u neplodného lidského heterozygotního muže pro pericentrickou inverzi v chromozomu 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Vyhledávání v Google Scholar

Wolkowicz MJ, naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 demonstruje flagelární lokalizaci v lidských spermiích. Bioložka. 2002;66:241–50. Vyhledávání v Google Scholar

Li L, Sha Y, Wang X, et al. Sekvenování celého exomu identifikovalo homozygotní mutaci BRDT u pacienta s acefalickými spermiemi. Oncotarget. 2017;8:19914–22. Vyhledávání v Google Scholar

Imtiaz A, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. CDC14A fosfatáza je nezbytná pro sluch a mužskou fertilitu u myší a lidí. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Vyhledávání v Google Scholar

Nayernia k, Adham IM, Burkhardt-Göttges E, et al. Astenozoospermie u myší s cílenou vypuštění spermií mitochondrie-spojené cystein bohatý protein (Smcp) gen. Mol Cell Biol. 2002;22:3046–52. Vyhledávání v Google Scholar

Ivanov IP, Rohrwasser A, Terreros DA, et al. Objev spermatogenezního antizymu specifického pro ornitin dekarboxylázu: antizym 3. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4808–13. Vyhledávání v Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, et al. CatSperz reguluje strukturální kontinuitu signálních domén spermií Ca2+ a je vyžadován pro normální plodnost. Elife. 2017; 6: e23082. Vyhledávání v Google Scholar

Luo Y, Xu C, Sun Y, et al. Různé segregační vzorce u pěti nosičů v důsledku pericentrické inverze chromozomu 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Vyhledávání v Google Scholar

Morel F, Laudier B, Guérif F, et al. Meiotická segregační analýza u spermií pericentrických inverzních nosičů pomocí fluorescenční hybridizace in situ. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Vyhledávání v Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H, et al. Familiární pericentrické a paracentrické inverze chromozomu 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Vyhledávání v Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zhang QS, et al. Genetický screening a hodnocení chromozomálních abnormalit neplodných mužů v provincii Jilin, Čína. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Hledání v Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. strukturální přeskupení chromozomů u párů s opakujícím se plýtváním plodu. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Vyhledávání v Google Scholar

Antonelli A, Gandini L, Petrinelli P, et al. Chromozomální změny a mužská neplodnost. J Endokrinol Invest. 2000;23:677–83. Vyhledávání v Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Tvorba smyčky a synaptická úprava v heterozygotním lidském muži pro dvě pericentrické inverze. Chromozom. 1986;93:313–20. Vyhledávání v Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lowry RB, et al. Analýza chromozomových komplementů spermií od heterozygotního člověka pro pericentrickou inverzi chromozomu 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Vyhledávání v Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. Chromozomální abnormality u mužů s poruchou spermatogeneze. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Vyhledávání v Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Pacienti s neplodností s chromozomálními inverzemi nejsou citliví na interchromozomální účinek. Jaromír Jágr. 2019;36:509–16. Vyhledávání v Google Scholar

Kirkpatrick, G, Chow V, Ma S. Meiotické rekombinace, synapse, meiotické inaktivace a aneuploidie spermií v chromozomu 1 inverze dopravce. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Vyhledávání v Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, et al. Chromozomální studie 500 párů se dvěma nebo více potraty. Obstet Gynecol. 1985;65:375–8. Vyhledávání v Google Scholar

Gada Saxena S, Desai K, Shewale L, et al. Chromozomální aberace u 2000 párů Indického etnika s reprodukčním selháním. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Vyhledávání v Google Scholar

Giraldo A, Silva E, Martínez I, et al. Pericentrická inverze chromozomu 1 U Tří sterilních bratrů. Hum Genet. 1981;58:226–7. Vyhledávání v Google Scholar