Patofyziologie vzniku Serotoninového Syndromu
Serotoninový syndrom je způsoben zvýšeným CNS 5-HT receptorové aktivace. Obvykle je zvýšená aktivace receptoru 5-HT způsobena významně zvýšenými hladinami CNS 5-HT, ke kterým dochází v důsledku aktivity proserotonergního činidla. Je užitečné myslet na serotoninový syndrom ne jako na fenomén zapnutí/vypnutí, ale jako na kontinuální spektrum toxicity způsobené zvýšenými hladinami 5-HT v CNS. To je podobné spektru závažnosti onemocnění, které existuje pro NMS. Na rozdíl od NMS však serotoninový syndrom není idiosynkratickou reakcí, ale jevem účinku na dávku způsobeným kombinací proserotonergních látek. Někteří badatelé prosazují volat to serotoninové toxicity, která je přesnější popis tohoto jevu. V mnoha dobře zdokumentovaných případech serotoninového syndromu jsou však hladiny sérových léků často v terapeutickém rozmezí. Sérové hladiny proserotonergních léčiv však nemusí korelovat s koncentracemi koncových orgánů nebo, což je důležitější, zvýšenou serotonergní aktivitou CNS.
v CNS se nachází několik různých skupin 5-HT receptorů. Předpokládá se, že většina symptomů pozorovaných u serotoninového syndromu je způsobena stimulací postsynaptického 5-HT2A receptoru.29-32 tento receptor je G protein spojený s fosfoinositidově specifickou fosfolipázou C a kanálem K+ (způsobuje depolarizaci).33 Ačkoli stimulace 5-HT1A receptor vytváří stereotypní chování u myší, jednou myšlenka být obdobné jako serotoninový syndrom u lidí, to není věřil, že významně přispívají k patologické důsledky serotoninové toxicity, a specifických antagonistů neposkytují ochranu proti serotoninový syndrom, letalita v krysím modelu.30,31
stimulace 5-HT2A receptorů může dojít několika různými způsoby: zvýšení 5-HT syntézy (např., l-tryptofan); zvýšení 5-HT vydání (např. amfetaminy), snížená 5-HT katabolismu (např. inhibitory mao); snížená 5-HT zpětné vychytávání (např. Ssri); přímé stimulace 5-HT receptorů (např., 5-methoxy-N,N-dimethyltrypta-důl ); a zvýšení postsynaptické 5-HT reakce sekundární messenger systémy (např. lithium). Serotoninový syndrom může také být urychlen po stažení agent s 5-HT2A antagonisty účinky u pacienta s 5-HT receptor up-regulaci/přecitlivělost nebo u pacientů na SSRI.34
sklon činidla způsobovat serotoninový syndrom je často přímo korelován s jeho schopností zvyšovat hladiny serotoninu v mozku nebo přímo stimulovat receptory 5-HT2A. K vyvolání serotoninového syndromu je obvykle nutná kombinace farmaceutických látek, ale byla hlášena po předávkování jednotlivými látkami.35,36 například serotoninový syndrom byl zaznamenán u 14% až 16% pacientů, kteří předávkovali SSRI v jedné studii. Kromě toho předávkování imao produkuje toxický syndrom, který se významně překrývá se serotoninovým syndromem. Je mnohem častější, že se serotoninový syndrom vyskytuje, když jsou kombinovány dvě látky, které zvyšují serotonergní tón mozku dvěma různými mechanismy. Například mnoho závažných nebo fatálních epizod serotoninového syndromu bylo způsobeno interakcí MAOI se selektivním inhibitorem vychytávání serotoninu.
inhibice zpětného vychytávání serotoninu se jeví jako velmi častá příčina serotoninového syndromu. SSRI paroxetin, klomipramin (tricyklické antidepresivum ), sertralin, fluoxetin a venlafaxin (inhibitor zpětného vychytávání serotoninu noradrenalinu ) byly všechny zapojeny jako příčiny serotoninového syndromu. Kromě klomipraminu mají ostatní TCA (např. imipramin, dothiepin a amitriptylin) mnohem nižší afinitu k transportéru zpětného vychytávání 5-HT.37,38 tyto TCA vzácně způsobily serotoninový syndrom, ale obvykle nezpůsobují významnou morbiditu, pokud nejsou kombinovány s IMAO. Předpokládalo se, že chlorfeniramin a případně bromfeniramin mohou přispívat k serotoninovému syndromu kvůli SSRI vlastnostem těchto léčiv.37,39 duloxetin, nový SSRI, je také pravděpodobně schopen způsobit serotoninový syndrom.
Některé syntetické opiáty mají SSRI činnost a byl prokázán jako agenti schopni urychlovat serotoninový syndrom, když v kombinaci s jinými proserotonergic agentů. Tyto opiáty zahrnují tramadol, meperidin, dextromethorfan, methadon a pentazocin.40 Tramadol může mít kromě toho, že je SSRI, vlastnosti uvolňující serotonin.41
Tradiční ireverzibilní, neselektivní inhibitory monoaminooxidázy (např. tranylcypromin, fenelzin, a clorgyline) a novější, reverzibilní, neselektivní Imao (např. moklobemid) jsou snadno schopné urychlovat serotoninový syndrom, když v kombinaci s jinými proserotonergic látek (viz Kapitolu 29).40,42 selegilin, selektivní, ireverzibilní inhibitor MAOI-B, může ve vyšších dávkách vyvolat serotoninový syndrom, protože selektivita MAO je při supraterapeutických dávkách ztracena.43,44 Linezolid, novější antibiotikum, které má reverzibilní aktivitu MAO, má potenciál způsobit serotoninový syndrom.
Několik drog (např. halucinogenní amfetaminy, alklytryptamines, a lysergamides) může potencovat 5-HT činnost CNS a způsobit serotoninový syndrom–jako toxicity, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými látkami. Přímé agonisty receptoru serotoninu (např., diethylamidu kyseliny lysergové (LSD), 2,5 dimethoxy-4 metamfetamin (DOM), DMT, a serotonin-uvolnění činidla (např, kokain a 3,4-metylendioxymetamfetamin ) může vyvolat serotoninový syndrom–jako toxicita.45-47 L-tryptofan je přeměněn na serotonin v CNS a v kombinaci s MAOI nebo SSRI způsobil serotoninový syndrom.
několik látek bylo zapojeno do vyvolávání serotoninového syndromu, jehož přispívající mechanismus není dobře znám. Lithium je věřil přispět k serotoninového syndromu, protože způsobuje inhibici fosfatáz, což vede ke zvýšení intracelulární inositol fosfáty a potencuje sekundární posel účinky serotoninu.33,48 i trazadone a nefazodon byl zapleten do několika případů serotoninového syndromu, i když se zdá, že 5-HT2A antagonistické vlastnosti a nejsou zvlášť silné zpětného vychytávání 5-HT inhibitory.37,40,49 Buspiron je přímý agonista 5-HT1A a podílí se na vyvolání serotoninového syndromu, i když jeho účinek se jeví jako slabý.46,50 sumatriptan (agonista 5-HT1D) byl zapojen jako příčina serotoninového syndromu nejistými mechanismy.39,51 zdá se, že antagonisté 5-HT3 (např., ondansetron a podobná antiemetika) pravděpodobně nezpůsobí serotoninový syndrom, i když je to kontroverzní.52 bromokriptin a L-dopa zvyšují hladinu serotoninu v mozku a mohou teoreticky usnadnit vývoj serotoninového syndromu.53
je důležité porozumět farmakokinetickým a farmakodynamickým charakteristikám některých proserotonergních látek. Například fluoxetin a jeho aktivní metabolit norfluoxetin mají dlouhý eliminační poločas.40 to znamená, že dojde k významné inhibici vychytávání serotoninu dlouho po zastavení činidla. Proto se po přerušení léčby doporučuje“ vymývací “ období 4 týdnů. Dalším příkladem je použití nevratných imao. Pacienti budou potřebovat 4 až 5 týdnů, aby účinek těchto inhibitorů enzymů zcela vymizel. Významné interakce P-450 (a účinek genetických polymorfismů) jsou pozorovány u několika psychiatrických léků a mohou vést k potenciaci a prodloužení jejich účinku. Například paroxetin má významnou inhibici CYP2D6, která může zvýšit sérové hladiny jiných léků metabolizovaných CYP2D6.