abstrakt

Pericentrisk inversion i kromosom 1 blev antaget at forårsage mandlig infertilitet gennem spermatogen svækkelse, uanset breakpoint-positionen. Imidlertid er bærere af pericentrisk inversion i kromosom 1 rapporteret med normal fertilitet og familiær transmission. Her rapporterer vi to tilfælde af pericentrisk inversion i kromosom 1. Det ene tilfælde blev påvist i utero via fostervandsprøve, og det andet tilfælde blev påvist, efter at transportørens kone oplevede to spontane aborter inden for 5 års ægteskab. Her undersøges effekten af inversionens breakpoint-position i kromosom 1 på mandlig infertilitet og sammenlignes med de offentliggjorte tilfælde. Sammenhængen mellem pausepunktet for pericentrisk inversion i kromosom 1 og spermatogenese diskuteres også. Samlet set antyder resultaterne, at breakpoint-positionen fortjener opmærksomhed fra læger i genetisk rådgivning, da inversionsbærere kan producere afkom.

1 Introduktion

en mandlig infertilitetsfaktor diagnosticeres hos 50% af infertile par og rammer cirka 4% af mændene over hele verden . Strukturelle kromosomale abnormiteter spiller en vigtig rolle i at forstyrre mandlig infertilitet, hvilket resulterer i infertilitet, spontan abort eller fødslen af et misdannet barn . Pericentriske inversioner er strukturelle kromosomale aberrationer forårsaget af 180 liter rotation af kromatinsegmentet mellem disse pauser, som skyldes to pauser på begge sider af centromeren . De fleste personer med inversion har en normal fænotype og et normalt fertilitetspotentiale. 12% af de pericentriske inversioner forårsager infertilitet hos mænd . Reproduktionsrisici forventes i nogle tilfælde på grund af produktion af kromosomalt ubalancerede kønsceller efter unormale meiotiske hændelser . Forskellige inversionskromosomer eller forskellige breakpoints kan føre til forskellige kliniske resultater. Derfor forbliver genetisk rådgivning af mandlige bærere af pericentrisk inversion i kromosom 1 en udfordring.

undersøgelser har vist, at pericentrisk inversion i kromosom 1 er forbundet med asoospermi . Det blev tidligere anset for at forårsage mandlig infertilitet gennem spermatogen svækkelse, uanset breakpoint positionering . Med udviklingen af genomsekventeringsteknologi, nogle gener relateret til spermatogenese er fundet på specifikke steder på kromosom 1. Bache et al. rapporterede, at kromosom 1 kunne have et domæne, hvis integritet er meget vigtigt for spermatogenese. Det er imidlertid også rapporteret, at bærere af pericentrisk inversion i kromosom 1 har normal fertilitet og familiær transmission. Nogle gange kan diagnosen af tilstanden foretages lige før fødslen . Forholdet mellem det specifikke inversion/breakpoint i kromosom 1 og det kliniske resultat kræver yderligere afklaring.

denne undersøgelse rapporterer om to mandlige tilfælde af pericentrisk inversion i kromosom 1 og diskuterer sammenhængen mellem brudpunktet for pericentrisk inversion i kromosom 1 og mandlig infertilitet.

2 Case report

emnerne i denne undersøgelse var to mandlige bærere af pericentrisk inversion i kromosom 1. Etisk godkendelse til denne undersøgelse blev opnået fra Etikudvalget på det andet Hospital i Jilin University. Patienterne har givet informeret samtykke til offentliggørelse af disse to tilfælde.

det første tilfælde er en 28-årig mand. Han gennemgik cytogenetisk påvisning, fordi føtale kromosomale abnormiteter blev fundet under prænatal diagnose af hans afkom under hans kones anden trimester. Karyotypen af fosterkromosomet var 46, hy, inv (1) (p13k21). Den mandlige bærer havde normalt udseende og intelligens. Resultatet af G-banding karyotype analyse var 46, hy, inv (1) (p13k21) (figur 1a). Kromosompræparater og karyotypeanalyse efter G-banding af metafasekromosomer blev udført i henhold til vores tidligere rapporterede metoder . Hustruen til transportøren gennemgik en komplet gynækologisk oparbejdning uden abnormiteter opdaget og ingen historie med spontan abort.

Figur 1

unormale karyotyper, der besidder pericentrisk inversion i kromosom 1. a) Karyotype i det første tilfælde og B) karyotype i det andet tilfælde.

det andet tilfælde er en 31-årig mand med normal fænotype og intelligens. Han gik til andrologi ambulant klinik, fordi hans kone oplevede to spontane aborter inden for 5 års ægteskab. Fysisk undersøgelse afslørede tilstedeværelsen af testikler i normal størrelse med intakte vas deferens og normale ydre mandlige kønsorganer. Sædanalyse viste, at sædparametre var inden for det normale referenceområde. Resultatet af karyotypeanalyse var 46, hy, inv (1) (p13k42) (figur 1b). Transportørens kone gennemgik en komplet gynækologisk oparbejdning, og der blev ikke påvist nogen abnormiteter.

en søgning efter rapporter om pericentrisk inversion i kromosom 1 hos infertile mænd blev udført ved hjælp af PubMed. De anvendte søgeord var ” kromosom 1/pericentrisk inversion/mandlig infertilitet.”Sagsrapporterne om pericentrisk inversion i kromosom 1 blev indsamlet og klassificeret. Disse omfattede tilfælde af pericentrisk inversion i kromosom 1 hos mænd i reproduktiv alder og udelukket kromosomabnormalitet i leukæmi og andre komplekse strukturelle ændringer i kromosom. I alt 37 pericentrisk inversion i kromosom 1 tilfælde blev fundet. Karyotypen og de kliniske fund fra litteraturanalysen er vist i tabel 1. Disse resultater viser, at 70,3% (26/37) af tilfældene præsenteret med spermatogen lidelse.

3 Diskussion

kromosomale abnormiteter er en af de vigtigste genetiske faktorer i mandlig infertilitet. Pericentriske og paracentriske inversioner findes hos 0,16% af mændene med infertilitet . Pericentriske inversioner har et kromosom, der vendes i orientering i forhold til en normal karyotype, og det roterende segment indeholder centromeren. Generelt har mænd, der bærer disse inversioner, en normal fænotype, men viser ofte infertilitet, tilbagevendende graviditetstab eller en øget risiko for, at deres afkom har en medfødt anomali . Der er blevet lagt større vægt på pericentrisk inversion i kromosom 1, fordi forstyrrelsen af spermatogenese fører til mandlig infertilitet uanset breakpoint-positionering . Selvom flere teknologier, herunder Southern blot, fluorescerende in situ hybridisering, og invers PCR, er tilgængelige for at detektere specifikke målsegmenter på kromosom, karyotypeanalyse forbliver en kraftfuld og billig teknologi til klinisk praksis. I denne undersøgelse rapporterer vi to mandlige tilfælde af pericentrisk inversion i kromosom 1. I et tilfælde var opfattelsen normal, og i det andet tilfælde oplevede transportørens kone flere spontane aborter.

i det første tilfælde var karyotypen af hanbæreren 46, hy,inv(1)( p13k21). Kromosom inv (1) (p13k21) af fosteret blev overført fra bæreren. Kromosom inv (1) (p13k21) betragtes som en form for polymorfisme ifølge det internationale system for Human cytogenetisk nomenklatur . Kromosomale polymorfier syntes ikke at have nogen funktionel eller fænotypisk virkning og betragtes i øjeblikket som en variant af en normal karyotype . Imidlertid er det nøjagtige forhold mellem kromosomale polymorfier og reproduktive lidelser stadig kontroversielt. Polymorfe varianter på kromosomer er ofte blevet rapporteret i infertilitet og tilbagevendende aborter og kunne spille en væsentlig rolle i infertilitet . Heterochromatinpolymorfisme er hyppigere hos infertile mænd og bør være mere opmærksomme . Polymorfe varianter på kromosomer kunne øge aneuploidier i mandlige kønsceller og embryoner . Karyotypen og kliniske fund af pericentrisk inversion i kromosom 1-bærere rapporteret i den tidligere litteratur er vist i tabel 1. Rapporten fra en mandlig bærer med karyotypen inv (1) (p13k21) og svær oligosospermi er vist i tabel 1 . Denne sag har lignende breakpoints til dem i det første tilfælde af denne undersøgelse, men fænotypen er anderledes. Dette tyder på, at rollen af polymorfe varianter med inv (1) (p13k21) i mandlig infertilitet kræver yderligere undersøgelse.

for det andet tilfælde var karyotypen af den mandlige bærer 46, hy,inv(1)(p13k42), og hans kone oplevede to spontane aborter inden for 5 års ægteskab. Spontan abort er mulig, fordi sædceller med ubalancerede kromosomer, produceret i meiose, førte til kromosom ubalance i embryoet og gentagen abort. Desværre blev villusceller af placenta eller føtalvæv fra bæreren ikke genetisk testet, så en diagnose af ubalanceret kromosom kan ikke konstateres. De to mest almindelige typer infertilitet hos mandlige patienter er pregestational infertilitet (udviser unormale sædparametre, og deres partnere er ikke i stand til at blive gravide) og svangerskabs infertilitet (partnere er i stand til at blive gravide, men har aborter) . Det andet tilfælde af denne undersøgelse præsenteret med svangerskabs infertilitet. Imidlertid viste mange mænd pregestational infertilitet (tabel 1), og 70,3% af disse tilfælde præsenterede spermatogen lidelse på grund af kromosominv(1) abnormiteter. Det er rapporteret, at der ikke er nogen signifikant sammenhæng mellem de specifikke kromosomale breakpoints i kromosom 1 og graden af spermatogen svigt . Nyere litteratur indikerer imidlertid, at den karyotypiske abnormitet inv(1) ikke altid forårsager infertilitet. Flere mandlige bærere af pericentriske inversioner i kromosom 1 blev påvist ved amniocentese (som i det andet tilfælde af denne undersøgelse) eller overført gennem flere familiære generationer .

tabel 1 viser, at hvert breakpoint af inv(1) kan være relateret til pregestational eller gestational infertilitet, og de fleste mandlige bærere udviste spermatogene lidelser. Den nøjagtige mekanisme for påvirkning af pericentrisk inversion på spermatogenese forbliver uklar. En hypotese er, at inversioner forstyrrer kromosomparring, synapsis og rekombination under meiose . Nogle forskere rapporterede imidlertid, at spermatogen svigt muligvis ikke er relateret til de omarrangerende autosome-eller hy-par-inverterede bærere . Den anden hypotese er, at inversioner forårsager DNA-fragmentering i humane sædceller og aktivering af apoptose . En alternativ hypotese er relateret til interferensen af specifik genfunktion ved brudpunktet . Ved omim search fandt vi 339 gener udtrykt i testis. Funktionen af disse gener i testis er ikke klar. Der er seks gener relateret til human mandlig infertilitet rapporteret i litteraturen. Tektin 2 (TEKT2) er placeret på kromosom 1p34.3, og det udtrykkes i testis. Tabet af TEKT2 resulterer i nedsat sædmotilitet . Spermatogen svigt 21 (SPGF21) gen kortlægges på kromosom 1 ved 1p22.1, og dets mutation fører til acephalic sædceller . Celledelingscyklus 14A (CDC14A) gen er placeret på kromosom 1p21.2, og dets mutation resulterer i høj procentdel af immotil sæd med unormal morfologi . Mitokondrierassocierede cysteinrige protein (SMCP) og ornithin decarboksylase-3 (OAS3) gener er kortlagt på kromosom 1 ved 1k21.3. Den førstnævnte er vigtig for vedligeholdelse og stabilisering af sædets mitokondriers halvmånestruktur . Sidstnævnte begynder at udtrykke sig i det tidlige stadium af spermatogenese og stopper i den sene spermatidfase . CATSPERE (kationskanal, sædassocieret, ekstra underenhed epsilon gen, placeret på kromosom 1k44) er involveret i hyperaktiveret motilitet af sædceller og mandlig fertilitet . Disse gener kan være kandidatgener for infertilitet hos mandlige bærere af kromosom inv(1).

interessant nok er en anden bekymring, at infertile mænd med inversionskromosomer arvet fra deres mødre udviser asoospermi, men bærerens mor har ingen indikation af subfertilitet . Således synes disse inversioner at kompromittere mandlig, men ikke kvindelig fertilitet, og mekanismen bag denne forskel fortjener yderligere undersøgelse. Den hyppigste omlægning blandt de infertile mænd var inv (1), og blandt disse var pericentriske inversioner de hyppigste . For at udforske dets mønstre af genotype–fænotypekorrelation er det nødvendigt at registrere seminale, endokrine og histologiske parametre nøjagtigt.

4 konklusion

afslutningsvis rapporterede denne undersøgelse to mandlige bærere med pericentrisk inversion i kromosom 1. Disse inversionsbærere har mulighed for at producere sunde afkom. Breakpoint bør vurderes af læger i genetisk rådgivning. Forholdet mellem breakpoint i kromosom 1 og mandlig infertilitet fortjener yderligere undersøgelse.

Ilacka A, ISO G, Emerent GP, et al. Livsstil og fertilitet: påvirkning af stress og livskvalitet på mandlig fertilitet. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16:115. Søg i Google Scholar

Barcelonas L, Mata a, Bassas L, et al. Det er en af de mest almindelige sygdomme i testikelvævet, der er forbundet med en række sygdomme. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Søg i Google Scholar

h, Vang R, Yu Y, et al. Ikke-Robertsonian translokationer, der involverer kromosomer 13, 14 eller 15 i mandlig infertilitet: 28 tilfælde og en gennemgang af litteraturen. Lægemiddel. 2019; 98: e14730. Søg i Google Scholar

Balasar Kristian, Balasar m, Et Al. Mandlig infertilitet forbundet med de novo pericentrisk inversion af kromosom 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Søg i Google Scholar

Guttenbach M, Engel h, Schmid M. analyse af strukturelle og numeriske kromosomafvigelser i sædceller hos normale mænd og bærere af forfatningsmæssige kromosomafvigelser. Anmeldelse. Hum Genet. 1997;100:1–21. Søg i Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M, et al. Familiær pericentrisk inversion af kromosom 1 (p34k23) og mandlig infertilitet med trinspecifik spermatogen anholdelse. J Med Genet. 1994;31:573–5. Søg i Google Scholar

t List A, ga list M, s List G, et al. Pericentrisk inversion af kromosom 1 i en asoospermisk mand. J Med Genet. 1982;19:303–5. Søg i Google Scholar

Chandley AC, McBeath S, Speed RM, et al. Pericentrisk inversion i humant kromosom 1 og risikoen for mandlig sterilitet. J Med Genet. 1987;24:325–34. Søg i Google Scholar

Bache i, Assche EV, Cingos S, et al. Et overskud af kromosom 1 breakpoints i mandlig infertilitet. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Søg i Google Scholar

Honeyville C, Argiropoulos B, Douglas S, et al. Tilsyneladende transmissionsforvrængning af et pericentrisk kromosom en inversion i en stor stamtavle med flere generationer. Am J Med Genet A. 2012; 158: 1262-8. Søg i Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Familiær pericentrisk inversion i øvrigt påvist ved prænatal diagnose. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Søg i Google Scholar

Jang M, Fan HT, Jeng HS, et al. Kliniske egenskaber hos mænd med ikke-mosaik Klinefelter syndrom i det nordøstlige Kina: konsekvenser for genetisk rådgivning. Genet Mol Res. 2015;14: 10897-904. Søg i Google Scholar

Perrin A, Nguyen MH, Bujan L, et al. DNA-fragmentering er højere i sædceller med kromosomalt ubalanceret indhold hos mænd med en strukturel kromosomal omlejring. Andrologi. 2013;1:632–8. Søg i Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Elektronmikroskopiske undersøgelser af synaptonemale komplekser i en ufrugtbar human mandlig bærer af en pericentrisk inversion inv(1)(p32k42). Regelmæssig sløjfedannelse, men defekt synapsis inklusive en mulig interkromosomal effekt. Hum Genet. 1987;76:81–9. Søg i Google Scholar

Shaffer LG, Mcgovan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: et internationalt system for human cytogenetisk nomenklatur. Basel, Sverige: Karger AG; 2013. Søg i Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorfe varianter på kromosomer spiller sandsynligvis en væsentlig rolle i infertilitet. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Søg i Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Er der en mulig sammenhæng mellem kromosomale varianter og spermatogenese? Int J Urol. 2005;12:984–9. Søg i Google Scholar

Morales R, lled Kristian B, Ortis JA, et al. Kromosomale polymorfe varianter øger aneuploidier i mandlige kønsceller og embryoner. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Søg i Google Scholar

Dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, et al. Kromosomale abnormiteter hos asoospermiske og ikke-asospermiske infertile mænd: tal, der skulle screenes for at forhindre negative graviditetsresultater. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Søg i Google Scholar

Li D, Jang H, Vang R, et al. Kromosomale abnormiteter hos mænd med pregestational og gestational infertilitet i det nordøstlige Kina. J Hjælpe Reprod Genet. 2012;29:829–36. Søg i Google Scholar

Daniel a, Hook EB, Vulf G. risici for ubalanceret afkom ved fostervandsprøve til bærere af kromosomomlejringer: data fra USA og canadiske laboratorier. Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Søg i Google Scholar

Gabriel-robes O, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Synapsis og synaptisk justering i en ufrugtbar human mandlig heterosygøs for en pericentrisk inversion i kromosom 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Søg i Google Scholar

MJ, Naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 demonstrerer flagellar lokalisering i menneskelig sæd. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Søg i Google Scholar

Li L, Sha Y, Vang et al. Heleksomsekventering identificerede en homosygøs BRDT-mutation hos en patient med acephalic sædceller. Oncotarget. 2017;8:19914–22. Søg i Google Scholar

Imtias a, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. CDC14A phosphatase er afgørende for hørelse og mandlig fertilitet hos mus og mennesker. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Søg i Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-g Krettges E, et al. Asthenosospermi hos mus med målrettet deletion af det sæd-mitokondrionassocierede cysteinrige protein (Smcp) gen. Mol Celle Biol. 2002;22:3046–52. Søg i Google Scholar

Ivanov IP, Rohrvasser A, Terreros DA, et al. Opdagelse af et spermatogenesestadiumspecifikt ornithindekar-karboksylase-antisyme: antisyme 3. Proc Natl Acad sci USA. 2000;97:4808–13. Søg i Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, et al. Catsperse regulerer den strukturelle kontinuitet af sæd Ca2 + signalering domæner og er nødvendig for normal fertilitet. Elife. 2017; 6: e23082. Søg i Google Scholar

Luo Y, su C, Sun Y, et al. Forskellige segregeringsmønstre i fem bærere på grund af en pericentrisk inversion af kromosom 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Søg i Google Scholar

Morel F, Laudier B, gu Karrif F, et al. Meiotisk segregeringsanalyse i sædceller af pericentriske inversionsbærere ved anvendelse af fluorescens in situ hybridisering. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Søg i Google Scholar

Johnson DD, Dobyns VB, Gordon H, et al. Familiære pericentriske og paracentriske inversioner af kromosom 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Søg i Google Scholar

Jang M, Fan HT, Jang KS, et al. Genetisk screening og evaluering for kromosomale abnormiteter hos infertile mænd i Jilin-provinsen, Kina. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Søg i Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. strukturelle kromosomomlejringer hos par med tilbagevendende føtal spild. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Søg i Google Scholar

Antonelli A, Gandini L, Petrinelli P, et al. Kromosomale ændringer og mandlig infertilitet. J Endocrinol Invest. 2000;23:677–83. Søg i Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Loop dannelse og synaptisk justering i en human mandlig heterosygøs for to pericentriske inversioner. Kromosomer. 1986;93:313–20. Søg i Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lavry RB, et al. Analyse af sædkromosom supplerer fra en mand heterosygøs til en pericentrisk inversion af kromosom 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Søg i Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. kromosomal abnormitet hos mænd med nedsat spermatogenese. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Søg i Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Infertilitetspatienter med kromosominversioner er ikke modtagelige for en inter-kromosomal effekt. J Hjælpe Reprod Genet. 2019;36:509–16. Søg i Google Scholar

Kirkpatrick G, Chov V, Ma S. meiotisk rekombination, synapsis, meiotisk inaktivering og sædaneuploidi i en kromosom 1 inversionsbærer. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Søg i Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, et al. Kromosomundersøgelser af 500 par med to eller flere aborter. Obstet Gynecol. 1985;65:375–8. Søg i Google Scholar

Gada Sachsen S, Desai K, Shivale L, et al. Kromosomafvigelser i 2000 par af indisk etnicitet med reproduktiv svigt. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Søg i Google Scholar

Giraldo A, Silva E, Martinus i, et al. Pericentrisk inversion af kromosom 1 i tre sterile brødre. Hum Genet. 1981;58:226–7. Søg i Google Scholar