forskere har afdækket gener, der klart er forbundet med schisofreni, en alvorlig psykiatrisk sygdom, der involverer en forvrænget følelse af virkelighed.
Ikon Images / Getty Images Plus
HOUSTON har tendens til at løbe i familier, hvilket tyder på, at det stort set er arvet. Men en langvarig søgning efter gener, der ligger til grund for denne alvorlige psykiatriske tilstand, har kun givet indirekte spor. Nu, ved at skure DNA fra titusinder af mennesker, genjægere har for første gang nappet en håndfuld sjældne gener, der, når de muteres, ser ud til at være direkte bidragydere til sygdommen—og kan kaste lys over, hvad der går galt i en schisofreni-patients hjerne.
“dette er konkrete gener med mutationer med en klar molekylær mekanisme,” siger Mark Daly fra Broad Institute i Cambridge, Massachusetts, og Helsinki Universitet, der er hovedforsker for et konsortium, der præsenterede arbejdet i sidste uge på det årlige møde i American Society of Human Genetics (ASHG) her.
“det var en fabelagtig tale,” siger Jennifer Mulle fra Emory University i Atlanta, der studerer genetik af psykiatriske lidelser. “Vi forstår ikke noget om de biologiske veje . Nu giver disse gener os en vej.”
mennesker med schisofreni, der rammer omkring 0,7% af den amerikanske befolkning, har en forvrænget følelse af virkelighed og forvirret tænkning; de kan have hallucinationer og vrangforestillinger. Nogle patienter deler lignende genetiske abnormiteter, såsom manglende specifikke bidder af DNA, men hvordan disse huller kan bidrage til sygdom vides ikke.
med en anden tilgang har humane genetikere i årevis undersøgt DNA-markører spredt langs genomet for at finde dem, der er mere almindelige hos mennesker med schisofreni end hos dem uden sygdommen. På nuværende tidspunkt har disse genomomfattende associeringsundersøgelser fundet mere end 270 markører i DNA-strækninger, der regulerer gener. Men at binde en markør til et specifikt gen og løsne genets rolle i sygdom er langsomt, omhyggeligt arbejde.
i håb om at bevæge sig hurtigere begyndte et globalt konsortium kaldet Meta-analyse for 2 år siden at samle patienters eksomer eller DNA’ et, der koder for proteiner, snarere end at regulere gener. Konsortiet har nu eksomer til 24.000 mennesker med schisofreni og 97.000 uden lidelsen, og har således opnået den statistiske kraft, de har brug for: de har nu fundet 10 gener med ultrarare-deaktiverende varianter, der fremmer schisofreni. Hvis en af en persons to kopier af et af disse gener er den handicappede type, øges deres risiko for at udvikle schisofreni fire til 50 gange, afhængigt af genet, rapporterede Broad Institute postdoc-forsker Tarjinder Singh i en ASHG-plenarmøde den 15.oktober. Den meget høje risiko antyder, at generne—hvoraf kun den ene var blevet identificeret før-spiller en stor, direkte rolle i nogle tilfælde af sygdommen.
to gener, GRIN2A og SP4, overlapper hinanden med gvar-markører. Dette tyder på, at selvom færre end en ud af 10.000 mennesker bærer højrisikomutationerne, kan varianter af de samme gener, der øger risikoen for schisofreni med mindre mængder, være mere almindelige. Det er vigtigt, at GRIN2A og et tredje gen blandt de 10 kaldte GRIA3 koder for hjernereceptorer for neurotransmitteren glutamat. Nogle forskere har længe mistanke om, at glutamatvejen er involveret i schisofreni, dels fordi to lægemidler, der blokerer disse receptorer, PCP og ketamin, kan udløse schisofrenialike symptomer. Nu har de genetisk bekræftelse og en ny drivkraft til at udvikle lægemidler, der er målrettet mod glutamatvejen, siger Mulle.
andre gener blandt de 10, der blev opdaget af eksomarbejdet, overlappede ikke med tidligere GVAR markører, men er involveret i synaptiske og neuronale processer og kan afsløre nye detaljer om sygdommens biologi, siger Singh. Og en anden 30 eller så gener med mere tentative links til schisofreni overlappede med flere gener impliceret i autismespektrumforstyrrelse, hvilket tyder på en forbindelse med den sygdom.