International Journalof FunctionalNutrition

introduktion

statiner er en klasse af lipidsænkende medicinder reducerer sygdom og dødelighed hos dem, der er i høj risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme. De er de mest almindeligekolesterolsænkende lægemidler. En case control-undersøgelse offentliggjort i 2002indikerede, at statiner kan øge risikoen for periferneuropati. Statinbrugere viste sig at være 14 gange mere tilbøjelige til at udvikle perifer neuropati end ikke-brugere, selv om den overordnede risiko for at udvikle neuropati var minimal (1).

brug af elektroniske instrumenter, Emad et alfound, at de sensoriske og motoriske bølgefunktioner (amplitude,latency og nerveledningshastighed) af de perifere nerver (median, ulnar, tibial, sural og peroneal) hos statinbrugere var afvigende(2). Imidlertid har en række andre undersøgelser givet modstridende resultater vedrørende neuropati ogstatiner .

statiner kombineres ofte med niacin (vitaminB3). På grund af dets gavnlige virkninger på lipidprofiler er niacin blevet ordineret til forebyggelse af hjertesygdomme i >40 år (4). B-vitaminer spillervigtige roller som coensymer i nervesystemet. En rækkeneurologiske sygdomme har vist sig at være forbundet medmangler i et eller flere B-vitaminer, og B-vitaminer kan forbedresvisse neurologiske tilstande, selv uden en bestemt mangel(5). Blandt B-vitaminerne er niacinhar længe været anerkendt som en vigtig mediator for neuronal udviklingog overlevelse (6) og kan være afværdi til behandling af neuropati (7).

denne undersøgelse havde derfor til formål at vurdere, om kombinationen af niacin og statin kan anvendes til at reducere risikoen for perifer neuropati, der tilskrives statiner.

Data og metoder

dataindsamling

den nuværende undersøgelse analyserede data fra medur, theFood and Drug Administration (FDA) sikkerhedsinformation og Adverseevent rapporteringsprogram (8,9).Medur blev organiseret i 1993 for at indsamle data vedrørende adverseevents i sundhedsvæsenet. En bivirkning er uønsket.erfaring forbundet med brugen af et lægemiddel. Systemet indsamler rapporter om bivirkninger og kvalitetsproblemer, primært på grund af lægemidler og medicinsk udstyr, men også for andre FDA-regulerede produkter (f.eks. kosttilskud, kosmetik, medicinske fødevarer og modermælkserstatninger).

Medur tilbyder et udvalg mellem en frivillig rapporteringsformular, der primært er designet til sundhedspersonale og offentligheden, og en obligatorisk formular til indberetning af bivirkninger (AERS), der er tilgængelig for producenter, importører og medicinske produktbrugerfaciliteter, der administrerer og opbevarer medicinske produkter. Sidstnævnte gruppe er ved lov forpligtet til at indsende denobligatorisk formular straks efter opdagelsen af et produktfunktionsfejl. Udskrivbare mail-in formularer er tilgængelige som analternativ til online indsendelsessystemet (10).

en medicinsk rapport om en bivirkning gør det ikkeetablere årsagssammenhæng. For en given rapport er der ingen sikkerhedat det pågældende stof forårsagede reaktionen. Bivirkningenkan have været relateret til den underliggende sygdom,der behandles, et andet lægemiddel tages samtidigt eller noget andet.

maskinlæsbare data fra Medur, herunderadverse lægemiddelreaktionsrapporter fra producenter, er en del af enoffentlig database. I denne undersøgelse blev onlineværktøjet openvigil2.1 brugt til at forespørge databasen (11,12).Openvigil data er udelukkende fra FDA og Medur, ikke frasociale medier (13). Openvigilberegner forholdsmæssige rapporteringsforhold (PRRs) fra rapporter om bivirkninger for at afgøre, om kombinationen af et lægemiddel og en negativ hændelse er relateret, ved hjælp af kriterierne præsenteret i undersøgelsen af Evans et al (14).En PRR=2 indikerer, at bivirkningen er 2 gange hyppigere.hos brugere af lægemidlet end i den generelle befolkning. (14), N>3 bivirkninger, Chi-kvadratværdier med Yates korrektion >4 (P=0,05) og PRR >2 indikererat bivirkningen og lægemidlet er relateret.

Medurdataene er ufuldkomne med under – ogoverrapportering, manglende nævner (det vil sige antallet af doserfor et lægemiddel), forkerte, duplikerede og/eller manglende data i databasen(11). Derfor er det samlede antal bivirkningsrapporter for alle lægemidler og/eller lægemiddelspørgsmålet fra OpenVigil kan variere lidt fra lægemiddel til lægemiddel og forforskellige bivirkninger relateret til det samme lægemiddel. Fejlmeddelelsesdataene har vist et problem, som alle analytiske programmelprogrammer, såsom OpenVigil, er blevet tvunget til at konfrontere (15).

FDA har udstedt medur ansvarsfraskrivelser: satser for forekomst kan ikke fastslås med rapporter. Antallet af formodede reaktioner i FDA ‘ s Bivirkningsrapporteringssystem(FAERS) bør ikke bruges til at bestemme sandsynligheden for, at der forekommer sideeffekt. FDA modtager ikke rapporter for hvernegunstig begivenhed eller medicinfejl, der opstår med et produkt. En række faktorer kan afgøre,om en begivenhed vil blive rapporteret, såsom det tidspunkt, et produkt er blevet markedsført, og offentliggørelse af en begivenhed. Derfor kan oplysningerne i disse rapporter ikke bruges til at estimere forekomsten (forekomsten) af de rapporterede handlinger. Det er vigtigt, at FAERS-dataene alene ikke er enindikator for lægemidlets sikkerhedsprofil (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

statistisk analyse

Chi-kvadreret test med Yates-korrektion blev anvendtfor at bestemme, om en bivirkning og et lægemiddel var relateret. Den2-tailed Fishers nøjagtige test blev brugt til at evaluere forskellene i rapporter om neuropati mellem statiner alene og statiner i kombination med niacin.

resultater

de data, der blev brugt til evaluering af kriteriernepræsenteret i undersøgelsen af Evans et al (14) for neuropati (n >3 adverseevents, Chi-kvadreret testværdi >4, PRR > 2) præsenteres inTables i og II for statiner alene og i tabel III for statiner + niacin.OpenVigil har beregnet PRR ‘ er fra bivirkningsrapporter for at afgøre, om kombinationen af lægemiddel og bivirkninger er relateret. Tabel II indikererstatinforbindelse med neuropati (ja eller nej), bestemt af openvigil 2.1, såvel som statinopløselighed.

tabel i Data anvendt til evaluering af de kriterier, der blev præsenteret i undersøgelsen af Evans et al (14) for neuropati for statiner alene.

tabel II statinsammenslutning medneuropati.

tabel III Data anvendt til evaluering af de kriterier, der blev præsenteret i undersøgelsen af Evans et al (14) for neuropati hos patienter, der togstatin + niacin.

størstedelen af statiner alene var relateret tilneuropati. Forbindelsen med neuropati var mest udtalt ide lipofile statiner, atorvastatin og fluvastatin. Foreningen var svagere for de andre lipofile statiner, lovastatin og simvastatin, muligvis da lovastatin og simvastatin er mindrepotente end atorvastatin og fluvastatin. To hydrofile statiner, rosuvastatin og pravastatin, havde en tilsvarende svagere sammenhæng medeuropati end atorvastatin og fluvastatin, mens pitavastatinhavde ingen rapporter om neuropati. ‘Alle andre lægemidler’ henviser til alle lægemidleri FDA-databasen. Af de 291.617 rapporter om statinbivirkninger for FDA var 218 af neuropati, 0,07% (tabel i).

statiner + niacin var ikke relateret til neuropati. I alt 3 rapporter om neuropati blev indsendt til FDA for patienter på denne lægemiddelkombination, af 16.270 rapporter om statin + niacin sideeffekter, 0,02% (tabel III).

forskellen i rapporter om neuropati mellemstatiner alene og statiner + niacin (0,07% vs. 0, 02%; tabel IV) var signifikant (P=0, 006, 2-sidet Fishers nøjagtige test). Medur registrerer ikke dosis.

tabel IV forskelle i rapporter om neuropati mellem anvendelsen af statiner alene og anvendelsen af statiner + niacin.

Diskussion

almindelige statinrelaterede bivirkninger (hovedpine,maveforstyrrelser, unormale leverfunktionstest og muskelkramper) er mere almindelige i lipofile statiner. Hydrofile statiner, især pitavastatin, synes at have færre muskelbivirkninger end statiner, der er lipidopløselige (16).

for at komme ind i nervesystemet og krydse blodhjernebarrieren skal lægemidler være lipofile og have lav molekylvægt(17). Blandt statinerne analysereti den foreliggende undersøgelse var forbindelsen mellem neuropati oglipofilicitet bemærkelsesværdig, især i tilfælde afatorvastatin. Pitavastatin, pravastatin og rosuvastatin, allhydrofile, udviste ingen tilknytning eller en mindre tilknytning tilneuropati.

perifer neuropati er en troværdig bivirkning afstatiner. På grund af deres hæmning af kolesterolsyntese, statinerkan ændre funktionen og integriteten af nervecellemembraner, ihvilket kolesterol spiller en vigtig rolle. Statin-induceret neuropati kan være relateret til hæmning af HMG Co-a reduktase,som producerer mevalonat og i sidste ende kolesterol. 10), som spiller en afgørende rolle i mitokondrierespiratorisk proces, der styrer energiforbruget i nerve og striberetmuskelvæv (2). 10. kvartal kan forebygge eller formindskeneuromuskulær skade fra statiner, som det er vist for andre komplikationer. Farmaceutiske producenter har længe været opmærksomme pådenne mulighed og Merck & Co., har testet en kombination af statin-C10 (18).

perifer neuropati er en sjælden komplikationforbundet med brugen af statiner (19). Gaist et al (1), rapporterede,at for dem i alderen 50 år, forekom etoverskydende tilfælde af idiopatisk perifer neuropati for hver2.200 (95% CI, 880 til 7. 300) personår med statinbrug. Såeuropati havde elektrofysiologiske træk overvejende af aksonaldegeneration, og normalt præsenteret med smerte, paræstesier ognumbness; muskelstrækreflekser var fraværende i halvdelen af tilfældene.Analysen målte ikke sværhedsgraden af den perifere. neuropati.

Koslik et al (20), undersøgt neuropati og relateretbivirkninger (muskel, kognitive funktioner og træthed) hos en gruppe af læger på statiner. En ældre alder var en risikofaktor ogen højere dosis var forbundet med en øget risiko. Ikke alle tilfældehavde opløsning af symptomer efter seponering afstatiner.

foreningen af statiner med neuropati fortsætterat skabe kontroverser. For eksempel foreslog den store Fremantle diabetesundersøgelse, at statiner kan udøve neurobeskyttende virkninger ineurologiske lidelser, såsom sygdom, Parkinsons sygdom, multipel sklerose og primære hjernetumorer (21,22).ud over deres potente anti-aterosklerotiske ogkardioprotektive virkninger afgrænser overbevisende kliniske og prækliniskeundersøgelser den neurobeskyttende virkning af statiner i alledisse neurologiske lidelser.

indgivelsen af niacin er forbundet med en række bivirkninger, kløe, rødme og træthed, isærved højere doser, hvilket gør brugen vanskelig. Men kun en smalldose af niacin kan være nødvendig for at reducere risikoen for neuropati instatin brugere.

den kontroversielle sammenhæng mellem statiner ogneuropati kan skyldes, at tidligere undersøgelser ikke har analyseret brugen af niacin og de potentielle neuroprotektive virkninger af niacin.En alternativ forklaring kan være, at personer, der kan tolererebivirkningerne af niacin, også kan tolerere neuropati og dermed ikke rapportere det.

flere rapporter har udtalt, at niacin ikke er længere nyttigt til behandling af hyperlipidæmi og bør forbydes (23). Men givetniacins tilsyneladende evne til at reducere risikoen for neuropati,bør niacin måske ikke kasseres endnu. Yderligere undersøgelserer nødvendige for fuldt ud at bestemme mekanismerne for niacin medvedrørende neuropati og statinbrug.

anerkendelser

Ikke relevant.

finansiering

ingen finansiering blev modtaget.

tilgængelighed af data og materialer

alle data, der genereres eller analyseres under denne undersøgelse, er inkluderet i denne offentliggjorte artikel eller er tilgængelige fratilsvarende forfatter på rimelig anmodning.

forfatteres bidrag

SL og PHR bidrog til udformningen, designet,udførelsen og rapporteringen af det arbejde,der er beskrevet i denne undersøgelse, og alle er ansvarlige for det samlede indhold som garantister. Begge forfattere har læst og godkendt det endelige manuskript.

etisk godkendelse og samtykke topartikel

Ikke relevant.

patientens samtykke til offentliggørelse

Ikke relevant.

konkurrerende interesser

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrentinteresser.