anden Generation, hurtigvirkende, langvarige stimulerende præparater
nylige fremskridt inden for formulering af stimulerende medicin har nu resulteret i udvikling af midler med en hurtig indsættende virkning og en lang virkningsvarighed. I øjeblikket er 4 hurtigtvirkende, langvarige stimulerende forbindelser tilgængelige: 3 af disse indeholder methylphenidat (Concerta, Metadate CD og Ritalin-LA), og 1 (Adderall) er sammensat af blandede salte af en enkelt enhed amfetamin. Alle disse præparater kan anvendes som indledende behandling, hvilket eliminerer behovet for at bruge et stimulerende middel med øjeblikkelig frigivelse efterfulgt af omdannelse til en anden formulering. To af disse midler, Metadat CD og Ritalin-LA, er formuleret til at kontrollere ADHD-symptomer i 6-8 timer. I modsætning hertil blev Adderall og Concerta designet til at være effektive i løbet af 10-12 timer. Således repræsenterer den samlede varighed af terapeutisk virkning en vigtig skelnen mellem disse midler.
Concerta
den første anden generation af stimulerende medicin, der blev tilgængelig til klinisk brug,
Concerta
har en virkningsvarighed på cirka 12 timer. Det var specielt designet til at erstatte methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse administreret 3 gange dagligt. Dette middel har et osmotisk frigivet, tidsindstillet lægemiddelafgivelsessystem, der leverer en del af dosis umiddelbart efter indtagelse, hvilket giver en hurtig indsættende virkning efterfulgt af kontinuerlig lægemiddelafgivelse over 12 timer. Den farmakokinetiske profil af
Concerta
betegnet” stigende dosis ” var specielt designet til at undgå akut tolerance, hvilket menes at være årsagen til den formindskede effektivitet af mellemvirkende methylphenidatpræparater sammenlignet med formuleringer med øjeblikkelig frigivelse.
den farmakokinetiske profil for Concerta 18 mg en gang dagligt blev sammenlignet med profilen for methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 5 mg 3 gange dagligt og methylphenidat med langvarig frigivelse 20 mg en gang dagligt i en undersøgelse med 36 voksne. Methylphenidatet med øjeblikkelig frigivelse viste udsving i toppe og trug forbundet med 3 gange daglig dosering, mens formuleringen med langvarig frigivelse resulterede i en hurtig stigning i methylphenidatkoncentration med en top på cirka 4 timer efterfulgt af et hurtigt fald. Det antages, at den hurtige stigning i plasmakoncentrationen af methylphenidat kan være forbundet med akut tolerance, mens det efterfølgende hurtige fald i plasmaniveauer kan tegne sig for den reducerede terapeutiske fordel ved den første generations methylphenidatformulering med langvarig frigivelse sammenlignet med 3 gange daglig dosering. I modsætning hertil steg de gennemsnitlige plasmakoncentrationer af methylphenidat efter orale doser af Concerta 18 mg hurtigt i løbet af de første 2 timer efterfulgt af en langsommere stigning i de næste 3-4 timer efterfulgt af et gradvist fald derefter. Maksimale koncentrationer blev nået efter 6-8 timer og faldt gradvist til baseline med 24 timer (Figur 1). Denne farmakokinetiske profil med lavere spidskoncentrationer end enten 3 gange dagligt formuleringer med øjeblikkelig frigivelse eller langvarig frigivelse eliminerer de store udsving, der er forbundet med disse ældre præparater, hvilket sikrer fortsat klinisk kontrol uden de velkendte “toppe og dale” i formuleringen med øjeblikkelig frigivelse. Nylige undersøgelser har vist, at tilstedeværelsen af mad ikke påvirker absorptionen af Concerta.
Figur 1.
gennemsnitlige plasmamethylphenidatkoncentrationer (Kurt SD) efter Concerta 18 mg dagligt (
), methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 5 mg 3 gange dagligt (
) og methylphenidat med langvarig frigivelse 20 mg dagligt (
). Genoptrykt med tilladelse fra J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
to randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser har vist, at Concerta en gang dagligt giver sikker og effektiv behandling til børn med ADHD-svarende til methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 3 gange dagligt. I den største af disse forsøg blev 282 børn randomiseret til at modtage Concerta, methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 3 gange dagligt eller placebo i 28 dage. Tre doseringsniveauer blev evalueret: 18 mg Concerta dagligt / 5 mg methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 3 gange dagligt; 36 mg Concerta dagligt/10 mg methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 3 gange dagligt; og 54 mg Concerta dagligt/15 mg methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse 3 gange dagligt. Resultaterne inden for flere domæner blev vurderet, hvor den primære foranstaltning var lærer io Conners I/O subscale score. Begge lægemiddelpræparater var bedre end placebo og svarede til hinanden til at reducere kerne ADHD symptomer. Tilsvarende procentdele af patienter, der fik de 2 aktive lægemiddelpræparater, rapporterede bivirkninger, som alle var milde.
den anden undersøgelse sammenlignede effekten af Concerta med effekten af methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse i et randomiseret, blindet, placebokontrolleret crossover-forsøg hos 68 børn. De samme doseringsniveauer blev testet som i det større forsøg, og studiepatienterne modtog den respektive medicin i 7 dage. Baseret på ændringer i ADHD-symptomer, social adfærd, og akademisk præstation, begge studiemediciner var statistisk bedre end placebo, men svarede til hinanden. De gavnlige virkninger af Concerta blev opretholdt over en 12-timers periode; bivirkninger for de 2 methylphenidatpræparater var ens. Resultaterne af disse 2 kliniske undersøgelser viste, at Concerta svarer til methylphenidat 3 gange dagligt med hensyn til sikkerhed og virkning, men med fordelen ved dosering en gang dagligt.
Metadat CD
Metadat
CD var det andet præparat med udvidet frigivelse, der blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA). Dens 20 mg kapsler indeholder en blanding af methylphenidatperler med øjeblikkelig frigivelse og forlænget frigivelse i et forhold på 30:70. Den farmakokinetiske profil indikerer en hurtig, tidlig frigivelse efter oral dosering med en top på cirka 1, 5 timer efterfulgt af en anden top på cirka 4, 5 timer. I modsætning til
Concerta
,
Metadat
CD blev designet til at erstatte methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse to gange dagligt. Farmakokinetikken for dette præparat antyder, at den kliniske fordel forventes at strække sig over en periode på cirka 6-8 timer, der dækker skoledagen.
i sammenligning
med Concerta
,
Metadat
CD producerer større eksponering for methylphenidat og højere plasmakoncentrationer i løbet af de første 6 timer efterfulgt af et hurtigere fald i overensstemmelse med den forventede virkningsvarighed på op til 8 timer.
sikkerheden og effekten af Metadat CD blev etableret i et dobbeltblindt, parallelgruppe, placebokontrolleret forsøg med 321 børn med ADHD. Patienterne fik 3 ugers behandling bestående af 20 mg dagligt, hvorefter doseringen blev øget ugentligt til maksimalt 60 mg afhængigt af patientens respons. Patienterne blev evalueret om morgenen og eftermiddagen på 3 dage i hver behandlingsuge ved hjælp af lærerens version af Conners’ globale indeksskala. Metadat cd-behandlede patienter viste signifikant forbedring i symptomscore sammenlignet med patienter, der fik placebo. Scoringer fra evalueringer i begge tidsperioder var bedre i den aktive lægemiddelgruppe end hos patienter, der fik placebo. I dette forsøg ophørte 2 (1%) Metadat cd-behandlede patienter, vs ingen i placebogruppen, studiemedicinen på grund af en bivirkning. Samlede data fra dette og 2 andre kliniske studier viste, at forekomsten af bivirkninger var lav. Hovedpine, mavesmerter, appetitløshed og søvnløshed viste sig at forekomme hyppigere med Metadat CD end med placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, den seneste tilføjelse til gruppen af langvarige stimulerende lægemidler, modtog FDA-godkendelse i begyndelsen af 2002. Ligesom
Metadat
CD indeholder hver kapsel en blanding af perler, hvoraf 50% er designet til straks at frigive methylphenidat, hvor de resterende 50% giver en anden forsinket frigivelse af det aktive lægemiddel. Derfor producerer
Ritalin-LA
en Bimodal plasmakoncentrationsprofil – den første top forekommer efter 1-3 timer, og den anden top nås cirka 6 timer efter dosering; plasmakoncentrationen falder gradvist derefter. Ligesom
Metadat
CD,
Ritalin-LA
blev designet til at erstatte methylphenidat med øjeblikkelig frigivelse to gange dagligt. Derfor forventes forbedring af ADHD-symptomer at blive opretholdt i løbet af skolen eller arbejdsdagen, men ikke om aftenen.
sikkerheden og effekten af Ritalin-LA blev fastlagt i et dobbeltblindt, placebokontrolleret parallelgruppestudie med 124 børn med ADHD. Patienterne fik en enkelt dosis af enten Ritalin-LA (10-40 mg/dag) eller placebo i 2 uger. Symptomscore, som vurderet af patienters skolelærere ved hjælp af Conners ADHD/DSM-IV-skalaen for lærere, blev signifikant forbedret fra baseline i den sidste uge af behandlingen sammenlignet med placebobehandlede patienter. Under dosistitrering før påbegyndelse af forsøget ophørte 3,7% af de patienter, der fik Ritalin-LA, på grund af bivirkninger, herunder hovedpine, søvnløshed, øvre abdominal nød, nedsat appetit og anoreksi. I selve forsøget bestod bivirkninger hos Ritalin-LA-behandlede patienter af anoreksi og søvnløshed, som hver forekom hos 2 patienter, og 1 Yderligere Ritalin-LA-behandlede patient afbrød studiemedicinen på grund af en bivirkning.
Adderall
Adderall
Hr., som blev godkendt af FDA til brug i 2002, indeholder en blanding af neutrale sulfatsalte af D-amfetamin og amfetamin, d-isomeren af amfetaminsaccharat og D, L-amfetamin aspartatmonohydrat.
Adderall
kapsler indeholder 50:50 forhold mellem 2 typer lægemiddelholdige perler, en en perle med øjeblikkelig frigivelse designet til hurtig indtræden af respons (svarende til formen med øjeblikkelig frigivelse af dette produkt), og den anden giver forsinket frigivelse 4-6 timer efter oral administration.
formuleringen en gang dagligt har en farmakokinetisk profil svarende til den, der ses ved to gange daglig administration af øjeblikkelig frigivelse
Adderall
en nyligt offentliggjort undersøgelse undersøgte effekten og sikkerheden af Adderall hos 584 børn med ADHD. Studiepatienter blev randomiseret til at modtage enten placebo eller en dosis Adderall 10 mg, 20 mg eller 30 mg en gang dagligt i 3 uger. Signifikant forbedring blev fundet i alle aktive behandlingsgrupper ved intent-to-treat-analyse af vurderinger fra både lærere og forældre sammenlignet med placebobehandling. Scoringer for Conners Global indeksskala for lærere og Conners Global indeksskala for forældre blev signifikant forbedret i sammenligning med placebo målt om morgenen, eftermiddag og sen eftermiddag, hvilket indikerer, at fordelene blev opretholdt i de fleste af patienternes vågne timer. Globale effektmål viste også, at det aktive studielægemiddel var bedre end placebo, og responset var dosisrelateret. Forekomsten af bivirkninger var lav og ens for både aktive behandlingsgrupper og placebo.