Amiodaron

Empfohlene Konzentration: 1-6 mg/ml.
Mittellinie ist für Konzentrationen > 2 mg/ml erforderlich.
.

Infusion: Wann immer möglich durch einen zentralen Venenkatheter verabreichen. Außerdem sollte während der Verabreichung ein Inline-Filter verwendet werden. Cordaron-IV-Konzentrationen von mehr als 3 mg / ml in D5W wurden mit einer hohen Inzidenz von peripherer Venenvenenentzündung in Verbindung gebracht; Konzentrationen von 2,5 mg / ml oder weniger scheinen jedoch weniger reizend zu sein. Daher sollten die Konzentrationen von Cordarone I.V. bei Infusionen von mehr als 1 Stunde 2 mg / ml nicht überschreiten, es sei denn, es wird ein zentralvenöser Katheter verwendet. Cordarone I.V. Infusionen, die länger als 2 Stunden dauern, müssen in Glas- oder Polyolefinflaschen mit D5W verabreicht werden. Die Verwendung von evakuierten Glasbehältern zum Beimischen von Cordarone I.V. wird nicht empfohlen, da eine Unverträglichkeit mit einem Puffer im Behälter zu Ausfällungen führen kann.

Amiodaron: I.V. DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN — ERSTE 24 STUNDEN — Beladungsinfusionen. Die empfohlene Anfangsdosis von Cordarone I.V. ist ungefähr 1000 mg in den ersten 24 Stunden der Therapie, die durch das folgende Infusionsschema verabreicht wird:

First Rapid: 150 mg in den ERSTEN 10 Minuten (15 mg / min). 3 ml Cordarone I.V. (150 mg) zu 100 ml D5W geben. 100 ml über 10 Minuten ziehen lassen.

Gefolgt von Langsam: 360 mg über die NÄCHSTEN 6 Stunden (1 mg / min). 18 ml Cordarone I.V. (900 mg) zu 500 ml D5W (konz. = 1,8 mg/ml) geben.

Erhaltungsinfusion: 540 mg über die VERBLEIBENDEN 18 Stunden (0, 5 mg / min).

Nach den ersten 24 Stunden die Erhaltungsinfusionsrate von 0.5 mg / min (720 mg / 24 Stunden) sollte mit einer Konzentration von 1 bis 6 mg / ml fortgesetzt werden (Cordarone I.V.-Konzentrationen von mehr als 2 mg / ml sollten über einen Zentralvenenkatheter verabreicht werden). Im Falle von Durchbruchepisoden von VF oder hämodynamisch instabiler VT 150 mg / 100 ml D5W über 10 Minuten verabreichen, um das Potenzial für Hypotonie zu minimieren. Die Rate der Erhaltungsinfusion kann erhöht werden, um eine wirksame Arrhythmieunterdrückung zu erreichen. Die anfängliche Infusionsrate sollte 30 mg / min nicht überschreiten. Die Erhaltungsinfusion von bis zu 0.5 mg / min können unabhängig vom Alter, der Nierenfunktion oder der linksventrikulären Funktion des Patienten 2 bis 3 Wochen lang vorsichtig fortgesetzt werden. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten vor, die Cordarone I.V. > 3 Wochen erhielten.

EMPFEHLUNGEN FÜR DIE ORALE DOSIERUNG NACH I.V. INFUSION
Dauer der Cordarone I.V. Infusion*: <1 Woche
Tägliche Anfangsdosis von oralem Cordarone : 800-1600 mg

Dauer der Cordarone I.V. Infusion: 1 bis 3 Wochen
Tägliche Anfangsdosis von oralem Cordarone: 600-800 mg

Dauer der Infusion von Cordarone I.V.: >3 Wochen
Tägliche Anfangsdosis von oralem Cordaron : 400 mg
*Unter der Annahme einer Infusion von 720 mg / Tag (0,5 mg / min). Cordarone I.V. ist nicht zur Erhaltungstherapie bestimmt.

Angepasst: Dauer der IV-Infusion < 1 Woche: 800-1600 mg / Tag po anfänglich x 1-2 Wochen oder komplette aktuelle Woche; 1-3 Wochen: 600-800 mg / Tag po anfänglich – Gesamttherapie ~ 1 Monat Zählen der IV-Infusion; > 3 Wochen: 400 mg po qd anfänglich.

Elimination der oralen Beladung – Halbwertszeit: 40-55 Tage (Bereich: 26-107 Tage);
Die Verabreichung von Cordaron in geteilten Dosen zu den Mahlzeiten wird für tägliche Gesamtdosen von 1.000 mg oder mehr oder bei Auftreten einer gastrointestinalen Intoleranz empfohlen.) Wenn Nebenwirkungen übermäßig werden, sollte die Dosis reduziert werden.
Beladungsdosis (täglich): (Ventrikuläre Arrhythmien) 800 bis 1.600 mg x 1-3 Wochen, dann 600 bis 800 mg x ~ 1 Monat, dann beginnen Sie mit der Aufrechterhaltung von 400 mg / Tag.

Empfehlungen für die Umstellung auf intravenöses Amiodaron nach oraler Verabreichung: Während der Langzeittherapie mit Amiodaron (dh 4 Monate) beträgt die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten von Amiodaron 61 Tage. Eine Substitutionstherapie ist bei solchen Patienten möglicherweise nicht erforderlich, wenn die orale Therapie für einen Zeitraum von <2 Wochen abgebrochen wird, da Änderungen der Serum-Amiodaronkonzentrationen während dieses Zeitraums möglicherweise nicht klinisch signifikant sind.

Wirkmechanismen
Amiodaron wird allgemein als Antiarrhythmikum der Klasse III angesehen, besitzt jedoch elektrophysiologische Eigenschaften aller vier Vaughan Williams-Klassen. Wie Arzneimittel der Klasse I blockiert Amiodaron Natriumkanäle bei schnellen Stimulationsfrequenzen und übt wie Arzneimittel der Klasse II eine nicht kompetitive antisympathische Wirkung aus. Eine seiner Hauptwirkungen bei längerer Verabreichung ist die Verlängerung des kardialen Aktionspotentials, ein Effekt der Klasse III. Die negative chronotrope Wirkung von Amiodaron in Knotengeweben ähnelt der Wirkung von Arzneimitteln der Klasse IV. Zusätzlich zur Blockierung der Natriumkanäle blockiert Amiodaron die myokardialen Kaliumkanäle, was zur Verlangsamung der Überleitung und zur Verlängerung der Feuerfestigkeit beiträgt. Die antisympathische Wirkung und der Block der Calcium- und Kaliumkanäle sind für die negativen dromotropen Wirkungen auf den Sinusknoten und für die Verlangsamung der Leitung und Verlängerung der Feuerfestigkeit im atrioventrikulären (AV) Knoten verantwortlich. Seine vasodilatatorische Wirkung kann die Herzbelastung und folglich den myokardialen Sauerstoffverbrauch verringern.

Die intravenöse Verabreichung von Amiodaron verlängert die intranodale Überleitung (Atrial-His, AH) und die Refraktärität des atrioventrikulären Knotens (ERP AVN), hat jedoch wenig oder keinen Einfluss auf die Sinuszykluslänge (SCL), die Refraktärität des rechten Vorhofs und des rechten Ventrikels (ERP RA und ERP RV), Repolarisation (QTc), intraventrikuläre Überleitung (QRS) und infranodale Überleitung (His-ventrikulär, HV).

Pharmakokinetik und Metabolismus
Amiodaron zeigt nach intravenöser Verabreichung komplexe Dispositionsmerkmale. Die maximalen Serumkonzentrationen nach intravenösen Einzelinfusionen von 5 mg / kg 15 Minuten bei gesunden Probanden liegen zwischen 5 und 41 mg / l. Die maximalen Konzentrationen nach 10-minütigen Infusionen von 150 mg intravenösem Amiodaron bei Patienten mit Kammerflimmern (VF) oder hämodynamisch instabiler ventrikulärer Tachykardie (VT) liegen zwischen 7 und 26 mg / L. Aufgrund der schnellen Verteilung sinken die Serumkonzentrationen innerhalb von 30 bis 45 Minuten nach Ende der Infusion auf 10% der Spitzenwerte. In klinischen Studien wurden nach 48-stündiger fortgesetzter Infusion (125, 500 oder 1000 mg / Tag) plus zusätzlicher Infusion (150 mg) (bei rezidivierenden Arrhythmien) mittlere Amiodaron-Serumkonzentrationen zwischen 0, 7 und 1, 4 mg / l beobachtet (n = 260).

N-Desethylamiodaron (DEA) ist der wichtigste aktive Metabolit von Amiodaron beim Menschen. DEA-Serumkonzentrationen über 0, 05 mg / l werden normalerweise erst nach mehrtägiger kontinuierlicher Infusion beobachtet, erreichen jedoch bei längerer Therapie ungefähr die gleiche Konzentration wie Amiodaron. Amiodaron wird durch die Cytochrom P450 (CYP450) -Enzymgruppe, insbesondere Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und CYP2C8, zu Desethylamiodaron metabolisiert. Das CYP3A4-Isoenzym ist sowohl in der Leber als auch im Darm vorhanden. Die sehr variable systemische Verfügbarkeit von oralem Amiodaron kann möglicherweise auf eine große interindividuelle Variabilität der CYP3A4-Aktivität zurückgeführt werden.

Amiodaron wird hauptsächlich über den Leberstoffwechsel und die biliäre Ausscheidung ausgeschieden, und die Ausscheidung von Amiodaron oder DEA im Urin ist vernachlässigbar. Weder Amiodaron noch DEA sind dialysierbar. Amiodaron und DEA passieren die Plazenta und beide treten in der Muttermilch auf.

Die systemische Verfügbarkeit von oralem Amiodaron bei gesunden Probanden liegt zwischen 33% und 65%. Aus In-vitro-Studien ist die Proteinbindung von Amiodaron > 96%.

In klinischen Studien von 2 bis 7 Tagen lag die Clearance von Amiodaron nach intravenöser Verabreichung bei Patienten mit VT und VF zwischen 220 und 440 ml / h / kg. Alter, Geschlecht, Nierenerkrankung und Lebererkrankung (Zirrhose) haben keine signifikanten Auswirkungen auf die Disposition von Amiodaron oder DEA. Eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Amiodaron nicht. Nach einer Einzeldosis intravenösen Amiodarons bei Patienten mit Leberzirrhose werden signifikant niedrigere Cmax- und durchschnittliche Konzentrationswerte für DEA beobachtet, die mittleren Amiodaronspiegel bleiben jedoch unverändert. Normale Probanden über 65 Jahre zeigen geringere Clearances (etwa 100 ml / h / kg) als jüngere Probanden (etwa 150 ml / h / kg) und einen Anstieg von t1 / 2 von etwa 20 auf 47 Tage. Bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion ist die Pharmakokinetik von Amiodaron nicht signifikant verändert, aber die terminale Disposition t1 / 2 von DEA ist verlängert. Obwohl während der chronischen Behandlung mit oralem Amiodaron keine Dosisanpassung für Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzanomalien definiert wurde, ist eine engmaschige klinische Überwachung bei älteren Patienten und Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion ratsam.

Es gibt keinen etablierten Zusammenhang zwischen der Arzneimittelkonzentration und dem therapeutischen Ansprechen bei kurzfristiger intravenöser Anwendung. Steady-State-Amiodaronkonzentrationen von 1 bis 2,5 mg / l wurden mit antiarrhythmischen Wirkungen und akzeptabler Toxizität nach chronischer oraler Amiodarontherapie in Verbindung gebracht.

KONTRAINDIKATIONEN
Amiodaron-Injektion ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Amiodaron-Injektion, einschließlich Jod, oder bei Patienten mit kardiogenem Schock, ausgeprägter Sinusbradykardie und AV-Block zweiten oder dritten Grades, sofern kein funktionierender Schrittmacher verfügbar ist.

WARNUNGEN
Hypotonie
Hypotonie ist die häufigste Nebenwirkung, die bei intravenösem Amiodaron beobachtet wird. In klinischen Studien wurde bei 288 (16%) von 1836 Patienten, die mit intravenösem Amiodaron behandelt wurden, über behandlungsbedingte, arzneimittelbedingte Hypotonie als Nebenwirkung berichtet. Eine klinisch signifikante Hypotonie während der Infusionen wurde am häufigsten in den ersten Stunden der Behandlung beobachtet und war nicht dosisabhängig, schien jedoch mit der Infusionsrate in Zusammenhang zu stehen. Hypotonie, die eine Änderung der intravenösen Amiodaron-Therapie erforderlich machte, wurde bei 3% der Patienten berichtet, wobei bei weniger als 2% der Patienten ein dauerhaftes Absetzen erforderlich war.

Hypotonie sollte zunächst durch Verlangsamung der Infusion behandelt werden; Möglicherweise ist eine zusätzliche Standardtherapie erforderlich, einschließlich der folgenden: Vasopressormittel, positiv inotrope Mittel und Volumenausdehnung. Die anfängliche Infusionsrate sollte engmaschig überwacht werden und die in DOSIERUNG UND VERABREICHUNG vorgeschriebene nicht überschreiten.

In einigen Fällen kann eine Hypotonie refraktär sein und zum Tod führen (siehe Packungsbeilage für NEBENWIRKUNGEN, Berichte nach Markteinführung).

Bradykardie und AV-Block
Arzneimittelbedingte Bradykardie trat bei 90 (4,9%) von 1836 Patienten in klinischen Studien auf, während sie intravenöses Amiodaron gegen lebensbedrohliche VT / VF erhielten; es war nicht dosisabhängig. Bradykardie sollte durch Verlangsamung der Infusionsrate oder Absetzen von Amiodaron behandelt werden. Bei einigen Patienten ist das Einsetzen eines Herzschrittmachers erforderlich. Trotz dieser Maßnahmen war die Bradykardie bei 1 Patienten während der kontrollierten Studien progressiv und terminal. Patienten mit einer bekannten Prädisposition für Bradykardie oder AV-Block sollten mit intravenösem Amiodaron in einer Umgebung behandelt werden, in der ein temporärer Schrittmacher verfügbar ist.

Langzeitanwendung
Siehe Kennzeichnung für orales Amiodaron. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten vor, die länger als 3 Wochen intravenös Amiodaron erhielten.

Neonatale Hypo- oder Hyperthyreose
Obwohl die Anwendung von Amiodaron während der Schwangerschaft ungewöhnlich ist, gab es eine kleine Anzahl veröffentlichter Berichte über angeborene Struma / Hypothyreose und Hyperthyreose im Zusammenhang mit der oralen Verabreichung. Wenn intravenöses Amiodaron während der Schwangerschaft verabreicht wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

WIE GELIEFERT ———————-
Amiodaronhydrochlorid-Injektion, 50 mg / ml wird geliefert in:
3 ml (150 mg) 10 Einzeldosis-Durchstechflaschen pro Karton (NDC 60505-0722-0).

Bei 20° bis 25°C (68° bis 77°F) lagern

Vor Licht schützen. Vermeiden Sie übermäßige Hitze.
Karton verwenden, um den Inhalt bis zum Gebrauch vor Licht zu schützen.