Antibiotika, QT-Verlängerung, TdP und plötzlicher Tod: Fakt oder Fiktion

Ausgabe: September 2017

THEMA ZU E-MAIL-BENACHRICHTIGUNGEN HINZUFÜGEN

Erhalten Sie eine E-Mail, wenn neue Artikel veröffentlicht werden

Bitte geben Sie Ihre E-Mail-Adresse an, um eine E-Mail zu erhalten, wenn neue Artikel veröffentlicht werden .

Abonnieren

ZU E-MAIL-BENACHRICHTIGUNGEN HINZUGEFÜGT

Sie haben Ihre Benachrichtigungen erfolgreich hinzugefügt. Sie erhalten eine E-Mail, wenn neue Inhalte veröffentlicht werden.
Klicken Sie hier, um E-Mail-Benachrichtigungen zu verwalten

Sie haben Ihre Benachrichtigungen erfolgreich hinzugefügt. Sie erhalten eine E-Mail, wenn neue Inhalte veröffentlicht werden.
Klicken Sie hier, um E-Mail-Benachrichtigungen zu verwalten
Zurück zu Healio

Wir konnten Ihre Anfrage nicht bearbeiten. Bitte versuchen Sie es später noch einmal. Wenn Sie dieses Problem weiterhin haben, wenden Sie sich bitte an [email protected] .
Zurück zu Healio

Seit mehr als einem Jahrzehnt berichten zahlreiche Studien, dass Makrolid- und Fluorchinolon-Antibiotika mit einer Verlängerung des QT-Intervalls, Torsades de pointes und einer erhöhten Inzidenz von plötzlichem Tod in Verbindung gebracht werden.

Mehreren Antibiotika wurde die Marktzulassung der FDA verweigert, und drei (Grepafloxacin, Sparfloxacin und Temafloxacin) wurden aufgrund von Torsades de Pointes (TdP) und erhöhter Herzmortalität vom Markt genommen. Im Jahr 2013 veranlasste die überzeugende Natur und Stärke der Beweise die FDA, Warnungen in den Etiketten für die Makrolide und Fluorchinolone (Erythromycin, Clindamycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin) zu verlangen.

FDA-Wissenschaftler schrieben im New England Journal of Medicine, dass „die Daten auf tödliche Arrhythmien als Folge einer QT-Intervallverlängerung unter Verwendung von Azithromycin, anderen Makroliden und Fluorchinolonen hinweisen.“ Aufgrund des bekannten übermäßigen Gebrauchs dieser Medikamente „, fügten die Autoren hinzu, „sollte diese Möglichkeit Ärzten eine Pause geben, wenn sie erwägen, antibakterielle Medikamente zu verschreiben, insbesondere für Patienten mit bereits bestehenden Risikofaktoren oder klinischen Zuständen, bei denen die antibakterielle medikamentöse Therapie einen begrenzten Nutzen hat.“

Man könnte fragen, warum hat die FDA diese Medikamente nicht einfach vom Markt genommen, wie es bei 14 anderen TdP-verursachenden Medikamenten der Fall war seit 1990 entfernt? Die Antwort: Die Entfernung vom Markt ist aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit, eines globalen Mangels an wirksamen Antibiotika und des wachsenden Problems der Antibiotikaresistenz keine Option.

Widersprüchliche Sicherheitsberichte verstehen

Trotz der Fülle gegenteiliger Beweise konnten drei neuere Veröffentlichungen kein erhöhtes kardiales Risiko für Makrolide und Fluorchinolone feststellen. Solche Widersprüche in der medizinischen Literatur, insbesondere wenn sie in der Laienpresse berichtet werden, können bei Patienten Verwirrung stiften und zu Problemen führen, die verschreibende Ärzte verstehen und bereit sein müssen, mit ihren Patienten umzugehen. Obwohl die Studien widersprüchlich erscheinen mögen, können ihre Unterschiede oft erklärt werden (z. B. weil sie unterschiedliche Patientenpopulationen untersucht haben). Aus kardiologischer Sicht sind diese Medikamente für die überwiegende Mehrheit der zig Millionen Patienten, die sie jedes Jahr einnehmen, bemerkenswert sicher. Für eine relativ kleine Untergruppe von Personen, die in diesen Studien häufig nicht immer vertreten sind, bergen diese Medikamente jedoch ein klares Risiko für TdP und plötzlichen Tod.

Nehmen wir den Fall von Azithromycin, einem Arzneimittel, das jedes Jahr von mehr als 55 Millionen allgemein gesunden Menschen sicher angewendet wird. Allein mit diesem Medikament werden schätzungsweise mehrere tausend Todesfälle pro Jahr erwartet. Diese Todesfälle und die gemeldeten Fälle von TdP treten normalerweise bei Patienten mit klar definierten Risikofaktoren auf (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, weibliches Geschlecht, Bradykardie, fortgeschrittenes Alter, strukturelle Herzerkrankung und / oder gleichzeitige Therapie mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln). Dies sind im Wesentlichen die gleichen Risikofaktoren, die zu einer verringerten Repolarisationsreserve beitragen und sich als wichtig für praktisch jedes Medikament erwiesen haben, von dem bekannt ist, dass es TdP verursacht.

Drei neuere Studien, die keinen Anstieg der TdP oder plötzlichen Tod mit Makroliden oder Fluorchinolonen gefunden haben, haben bestimmte Merkmale gemeinsam. Zum größten Teil haben sie retrospektiv sehr gesunde Populationen untersucht, die insgesamt nur wenige Todesfälle aufweisen, und Patienten mit wenigen, wenn überhaupt, bekannten Risikofaktoren für TdP eingeschlossen. Im Gegensatz zu den Studien, die eine erhöhte Mortalität mit diesen Medikamenten fanden, hatte eine Studie einen großen Fehler in ihrem Design. Es verglich die Anzahl der Todesfälle bei Patienten, die Azithromycin einnahmen, mit Todesfällen in einer Vergleichskohorte, zu der Patienten gehörten, die mit Levofloxacin behandelt wurden, einem der Antibiotika, von denen bekannt ist, dass sie die QT verlängern und die Mortalität erhöhen.

Die Ergebnisse dieser jüngsten Studien können die massive Menge an konsistenten Beweisen, die zeigen, dass diese Medikamente die Fähigkeit haben, TdP bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren zu induzieren, nicht negieren. Die Warnungen der FDA basieren auf einer sorgfältigen Analyse von Beweisen aus zahlreichen zuverlässigen Quellen und sollten berücksichtigt werden, wenn Ärzte diese Medikamente für Patienten mit hohem TdP-Risiko verschreiben. Aufgrund der Stärke und Konsistenz der Beweise, die in Laboruntersuchungen, klinischen Studien, Fallberichten über TdP und hochrelevanten Signalen im Meldesystem für unerwünschte Ereignisse der FDA gefunden wurden, listet die CredibleMeds-Website diese Antibiotika in der Kategorie „Bekanntes Risiko für TdP“ auf.

Management des TdP-Risikos bei der Verschreibung

Bei der Verschreibung von Medikamenten ist die Anzahl der zu berücksichtigenden Fakten überwältigend. Nur wenige Kliniker, wenn überhaupt, könnten sich an all das erinnern, was in den ständig wachsenden Produktetiketten für die vielen Medikamente steht, die sie verschreiben. Abbildung 1 zeigt die Packungsbeilage für eines der am häufigsten verschriebenen Antibiotika, Azithromycin. Der Sponsor und die FDA haben alle Informationen aufgenommen, die sie für verschreibende Ärzte als wertvoll erachten, was zu einem riesigen Dokument mit mehr als 1.000 Fakten geführt hat. Die Erwähnung des Risikos von Azithromycin, potenziell tödliche TdP zu verursachen (im roten Kreis), ist ohne Lupe schwer zu finden.

Abbildung 1. QT Warnung und Vorsichtsmaßnahme in Azithromycins Produktetikett im roten Kreis. Das Etikett enthält 14.106 Wörter und mehr als 1.000 Fakten, die für die sichere und wirksame Anwendung des Arzneimittels wichtig sind. Um ein größeres Bild anzuzeigen, klicken Sie auf das Bild.

Quelle: Bild mit freundlicher Genehmigung von: Raymond L. Woosley, MD, PhD; gedruckt mit Genehmigung.

Klinische Entscheidungsunterstützungssysteme werden entwickelt, um Klinikern bei der Verwaltung der unzähligen Arzneimittelfakten und der wichtigen Informationen in der elektronischen Patientenakte zu helfen. In der Mayo Clinic, der Indiana University und den Banner Health Hospitals berechnen Computer QT-Risikowerte, indem sie Informationen über die Risikofaktoren der Patienten extrahieren und Hinweise senden, um Klinikern bei der Behandlung von Patienten mit hohem TdP-Risiko zu helfen. Abbildung 2 listet die Elemente des QT-Risikoscores auf, der an der Indiana University entwickelt wurde und jetzt dort und im amerikanischen Gesundheitssystem verwendet wird. Es wurde festgestellt, dass diese Systeme die Häufigkeit verringern, mit der Hochrisikopatienten Medikamente mit TdP-Potenzial verschrieben werden. Während diese Ergebnisse ermutigend sind, wird der wesentliche nächste Schritt darin bestehen, die Auswirkungen dieser Systeme auf die klinischen Ergebnisse zu untersuchen.

Abbildung 2. Klinisch validierter Tisdale QT Risk Score zur Identifizierung von Herzpatienten mit TdP-Risiko.

Quelle: Angepasst von: Tisdale JE, et al. In: Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

Um Hochrisikopatienten zu identifizieren, verwenden diese klinischen Entscheidungsunterstützungssysteme die Listen von Medikamenten, die QT verlängern und / oder TdP verursachen können, die auf der CredibleMeds-Website zu finden sind. Der Zugang zu den Listen ist kostenlos für den nichtkommerziellen Gebrauch, für die Patientenversorgung und die Verwendung in der Forschung unter www.crediblemeds.org oder in einer kostenlosen Smartphone-App, die von den Websites von Apple (iOS), Google Play (Android) oder Windows Mobile heruntergeladen werden kann. Krankenhäuser oder Gesundheitssysteme, die die QT-Medikamentenlisten als Teil ihrer klinischen Entscheidungsunterstützungssysteme verwenden möchten, können dies über eine von CredibleMeds mit Unterstützung der Safe Use Initiative der FDA und der Bert W. Martin Foundation entwickelte Online-Anwendungsprogrammschnittstelle tun.

Ziel der sicheren Verschreibung

Zusammenfassend sollten Ärzte, wenn dies eindeutig angezeigt ist, nicht zögern, Makrolid- oder Fluorchinolon-Antibiotika zu verschreiben, aber bei Patienten mit den bekannten Risikofaktoren für TdP sollten sie die QT sorgfältig überwachen und / oder sicherere alternative Antibiotika in Betracht ziehen.

• Inghammar M, et al. BMJ. 2016;doi:10.1136/bmj.i843.
• Mosholder AD, et al. In: N Engl J Med. 2013;doi:10.1056/NEJMp1302726.
• Rao GA, et al. Ann Fam Med. 2014; doi: 10,1370/Flughandbuch.1601.
• Ray WA, et al. In: N Engl J Med. 2004;doi:10.1056/NEJMoa040582.
• Ray WA, et al. In: N Engl J Med. 2012;doi:10.1056/NEJMoa1003833.
• Sorita A, et al. J Am Med Inform Assoc. 2015;doi:10.1136/amiajnl-2014-002896.
• Svanstrom H, et al. In: N Engl J Med. 2013;doi:10.1056/NEJMoa1300799.
• Tisdale JE, et al. In: Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.
• Trac MH, et al. CMAJ. 2016;doi:10.1503/cmaj.150901.

• Für weitere Informationen:
• Raymond L. Woosley, MD, PhD, ist Professor für biomedizinische Informatik und Medizin und Flinn Foundation Visiting Scholar am College of Medicine-Phoenix an der University of Arizona. Er ist Präsident von AZCERT, dem gemeinnützigen Sponsor der CredibleMeds-Website. Woosley ist auch Mitglied der Abteilung für Praxismanagement und Qualitätspflege des Cardiology Today Editorial Board. Er kann erreicht werden unter [email protected].

Offenlegung: Woosley meldet keine relevanten finanziellen Angaben.