Forscher haben Gene entdeckt, die eindeutig mit Schizophrenie verbunden sind, einer schweren psychiatrischen Erkrankung, die einen verzerrten Realitätssinn beinhaltet.
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HOUSTON, TEXAS- Schizophrenie neigt dazu, in Familien zu laufen, was darauf hindeutet, dass sie weitgehend vererbt wird. Eine langjährige Suche nach Genen, die dieser schweren psychiatrischen Erkrankung zugrunde liegen, hat jedoch nur indirekte Hinweise ergeben. Jetzt, durch die DNA von Zehntausenden von Menschen scheuern, haben Genjäger zum ersten Mal eine Handvoll seltener Gene geschnappt, die, wenn sie mutiert sind, direkte Mitwirkende an der Krankheit zu sein scheinen — und Licht auf das werfen können, was im Gehirn eines Schizophrenie-Patienten schief geht.
„Dies sind konkrete Gene mit Mutationen mit einem klaren molekularen Mechanismus“, sagt Mark Daly vom Broad Institute in Cambridge, Massachusetts, und der Universität Helsinki, der Principal Investigator für ein Konsortium ist, das die Arbeit letzte Woche auf der Jahrestagung der American Society of Human Genetics (ASHG) hier vorgestellt hat.
„Es war ein fabelhafter Vortrag“, sagt Jennifer Mulle von der Emory University in Atlanta, die die Genetik psychiatrischer Störungen untersucht. „Wir verstehen nichts über die biologischen Wege . Nun, diese Gene geben uns einen Weg.“
Menschen mit Schizophrenie, von der etwa 0,7% der US-Bevölkerung betroffen sind, haben einen verzerrten Realitätssinn und verwirrtes Denken; Sie können Halluzinationen und Wahnvorstellungen haben. Einige Patienten teilen ähnliche genetische Anomalien, wie fehlende spezifische DNA-Stücke, aber wie diese Lücken zur Krankheit beitragen können, ist nicht bekannt.
Mit einem anderen Ansatz haben Humangenetiker seit Jahren DNA-Marker untersucht, die entlang des Genoms verteilt sind, um diejenigen zu finden, die bei Menschen mit Schizophrenie häufiger vorkommen als bei Menschen ohne die Krankheit. Inzwischen haben diese genomweiten Assoziationsstudien (GWASs) mehr als 270 Marker in DNA-Abschnitten gefunden, die Gene regulieren. Aber einen Marker an ein bestimmtes Gen zu binden und die Rolle des Gens bei Krankheiten zu entwirren, ist eine langsame, mühsame Arbeit.
In der Hoffnung, schneller voranzukommen, begann ein globales Konsortium namens Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis vor 2 Jahren, die Exome der Patienten oder die DNA, die für Proteine kodiert, zu sammeln, anstatt Gene zu regulieren. Das Konsortium hat jetzt Exome für 24.000 Menschen mit Schizophrenie und 97.000 ohne die Störung, und so haben sie die statistische Macht erreicht, die sie brauchen: Sie haben jetzt 10 Gene mit ultrararen deaktivierenden Varianten gefunden, die Schizophrenie fördern. Wenn eine der beiden Kopien eines dieser Gene der behinderte Typ ist, steigt das Risiko, an Schizophrenie zu erkranken, je nach Gen um das Vier- bis 50-fache, berichtete der Postdoktorand des Broad Institute, Tarjinder Singh, in einer ASHG-Plenarsitzung am 15 Oktober. Dieses sehr hohe Risiko legt nahe, dass die Gene — von denen nur eines zuvor identifiziert worden war – in einigen Fällen der Krankheit eine große, direkte Rolle spielen.
Zwei Gene, SP2A und SP4, überlappen sich mit GWAS-Markern. Dies deutet darauf hin, dass, obwohl weniger als einer von 10.000 Menschen die Hochrisikomutationen tragen, Varianten derselben Gene, die das Schizophrenie-Risiko um kleinere Mengen erhöhen, häufiger auftreten können. Wichtig ist, dass GRIN2A und ein drittes Gen unter den 10 namens GRIA3 für Gehirnrezeptoren für den Neurotransmitter Glutamat kodieren. Einige Forscher haben lange vermutet, dass der Glutamatweg an Schizophrenie beteiligt ist, zum Teil, weil zwei Medikamente, die diese Rezeptoren blockieren, PCP und Ketamin, schizophreniale Symptome auslösen können. Jetzt haben sie genetische Bestätigung und einen neuen Impuls, um Medikamente zu entwickeln, die auf den Glutamatweg abzielen, sagt Mulle.
Andere Gene unter den 10, die von der Exom-Arbeit entdeckt wurden, überschnitten sich nicht mit früheren GWAS-Markern, sondern sind an synaptischen und neuronalen Prozessen beteiligt und könnten neue Details der Biologie der Krankheit enthüllen, sagt Singh. Und weitere etwa 30 Gene mit vorläufigeren Verbindungen zur Schizophrenie überlappten sich mit mehreren Genen, die an der Autismus-Spektrum-Störung beteiligt waren, was auf einen Zusammenhang mit dieser Krankheit hindeutet.