International Journalof FunctionalNutrition

Einleitung

Statine sind eine Klasse von lipidsenkenden Medikamenten, die Krankheit und Mortalität bei Personen mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren. Sie sind die häufigstencholesterinsenkende Medikamente. Eine 2002 veröffentlichte Fallkontrollstudie zeigte, dass Statine das Risiko einer peripheren Neuropathie erhöhen können. Statinkonsumenten zeigten eine 14-fach höhere Wahrscheinlichkeit, eine periphere Neuropathie zu entwickeln als Nichtkonsumenten, obwohl das Gesamtrisiko, eine Neuropathie zu entwickeln, minimal war (1).

Unter Verwendung elektronischer Instrumente stellten Emad et al fest, dass die sensorischen und motorischen Wellenmerkmale (Amplitude, Latenz und Nervenleitungsgeschwindigkeit) der peripheren Nerven (Median, ulnar, Tibia, sural und peroneal) bei Statinkonsumenten abweichend waren (2). Eine Reihe anderer Studien hat jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen in Bezug auf Neuropathie und Statine geführt.

Statine werden häufig mit Niacin (Vitamin B3) kombiniert. Aufgrund seiner positiven Wirkung auf die Lipidprofile wird Niacin seit > 40 Jahren zur Vorbeugung von Herzerkrankungen verschrieben (4). B-Vitamine spielenwichtige Rollen als Coenzyme im Nervensystem. Es wurde gezeigt, dass eine Reihe vonneurologischen Erkrankungen mit Mängeln an einem oder mehreren B-Vitaminen in Verbindung gebracht werden, und B-Vitamine können bestimmte neurologische Zustände auch ohne einen eindeutigen Mangel verbessern(5). Unter den B-Vitaminen ist Niacin seit langem als Schlüsselmediator für die neuronale Entwicklung und das Überleben anerkannt (6) und kann für die Behandlung von Neuropathie von Bedeutung sein (7).

Daher zielte die vorliegende Studie darauf ab, zu beurteilen, ob die Kombination von Niacin und Statin verwendet werden kann, um das Risiko einer peripheren Neuropathie, die Statinen zugeschrieben wird, zu verringern.

Daten und Methoden

Datenerfassung

Die vorliegende Studie analysierte Daten von MedWatch, theFood and Drug Administration (FDA) Sicherheitsinformationen und AdverseEvent Reporting Program (8,9).MedWatch wurde 1993 gegründet, um Daten über widrige Ereignisse im Gesundheitswesen zu sammeln. Ein unerwünschtes Ereignis ist unerwünschterfahrung im Zusammenhang mit der Verwendung eines Medizinprodukts. Das MedWatch-System erfasst Berichte über Nebenwirkungen und Qualitätsprobleme, die hauptsächlich auf Arzneimittel und Medizinprodukte zurückzuführen sind, aber auch auf andere FDA-regulierte Produkte (z. B. Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, medizinische Lebensmittel und Säuglingsanfangsnahrung).

MedWatch bietet eine Auswahl zwischen einem freiwilligen Meldeformular, das in erster Linie für medizinisches Fachpersonal und die breite Öffentlichkeit bestimmt ist, und einem obligatorischen Formular für die Meldung unerwünschter Ereignisse (Adverse Event Reporting Service, AERS), das Herstellern, Importeuren und Anwendereinrichtungen für medizinische Produkte, die medizinische Produkte verwalten und lagern, zur Verfügung steht. Die letztgenannte Gruppe ist gesetzlich verpflichtet, unmittelbar nach der Entdeckung einer Produktfehlfunktion ein verpflichtendes Formular einzureichen. Druckbare Mail-In-Formulare stehen als Alternative zum Online-Einreichungssystem zur Verfügung (10).

Ein MedWatch-Bericht über ein unerwünschtes Ereignis stellt keine Ursache fest. Für jeden Bericht gibt es keine Gewissheitdass das betreffende Medikament die Reaktion verursacht hat. Das unerwünschte Ereignis kann mit der zu behandelnden Grunderkrankung, der gleichzeitigen Einnahme eines anderen Arzneimittels oder etwas anderem zusammenhängen.

Maschinenlesbare Daten von MedWatch, Einschließlichberichte über Arzneimittelnebenwirkungen von Herstellern, sind Teil einer öffentlichen Datenbank. In der vorliegenden Studie wurde das Online-Tool OpenVigil2.1 zur Abfrage der Datenbank verwendet (11,12).OpenVigil-Daten stammen ausschließlich von FDA und MedWatch, nicht von Social Media (13). Openvigil berechnet proportionale Berichtsverhältnisse (PRRs) aus Berichten über unerwünschte Arzneimittelreaktionen, um anhand der in der Studie von Evans et al (14) vorgestellten Kriterien zu bestimmen, ob die Kombination eines Arzneimittels und eines unerwünschten Ereignisses in Zusammenhang steht.Ein PRR=2 zeigt an, dass die Nebenwirkung 2-fach häufiger istbei Anwendern des Arzneimittels als in der Allgemeinbevölkerung. (14), n > 3 unerwünschte Ereignisse, Chi-Quadratwerte mit Yates-Korrektur > 4 (P = 0,05) und PRR > 2 weisen darauf hin, dass die Nebenwirkung und das Arzneimittel zusammenhängen.

Die MedWatch-Daten sind unvollständig, mit Unter- und Überberichterstattung, fehlendem Nenner (dh der Anzahl der Dosierungen für ein Medikament), falschen, doppelten und / oder fehlenden Daten in der Datenbank (11). Folglich kann die Gesamtzahl der Berichte über unerwünschte Ereignisse für alle Arzneimittel und / oder die Arzneimittelanfrage von OpenVigil von Arzneimittel zu Arzneimittel und für verschiedene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit demselben Arzneimittel geringfügig variieren. Die fehlerhaften MedWatch-Daten haben ein Problem dargestellt, dem sich alle analytischen Softwareprogramme wie OpenVigil stellen mussten (15).

FDA hat MedWatch Disclaimer herausgegeben: Raten vonAuftreten kann nicht mit Berichten festgestellt werden. Die Anzahl der vermuteten Reaktionen im FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) sollte nicht verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen zu bestimmen. FDA erhält keine Berichte für eachadverse Ereignis oder Medikationsfehler, die mit einem Produkt auftritt. Eine Reihe von Faktoren kann bestimmen, ob ein Ereignis gemeldet wird, z. B. der Zeitpunkt, zu dem ein Produkt vermarktet wurde, und die Veröffentlichung eines Ereignisses. Daher können die Informationen in diesen Berichten nicht zur Abschätzung der Inzidenz (der Auftretensraten) der gemeldeten Maßnahmen verwendet werden. Wichtig ist, dass die FAERS-Daten allein kein Indikator für das Sicherheitsprofil des Arzneimittels sind (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

Statistische Analyse

Der Chi-Quadrat-Test mit Yates-Korrektur wurde verwendet, um festzustellen, ob eine Nebenwirkung und ein Arzneimittel zusammenhängen. Der 2-Tailed Fisher’s exact Test wurde verwendet, um die Unterschiede in Berichten über Neuropathie zwischen Statinen allein und Statinen in Kombination mit Niacin zu bewerten.

Ergebnisse

Die in der Studie von Evans et al (14) für Neuropathie (n> 3 adverseevents, Chi-Quadrat-Testwert >4, PRR >2) zur Bewertung der Kriterien verwendeten Daten sind int Tabellen I und II für Statine allein und in Tabelle III für Statine + Niacin.OpenVigil hat die PRRs aus Berichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen berechnet, um festzustellen, ob die Kombination von Arzneimittel und unerwünschtem Ereignis zusammenhängt. Tabelle II zeigt Andatinassoziation mit Neuropathie (ja oder nein), bestimmt durch OpenVigil 2.1, sowie Statinlöslichkeit.

Tabelle I Daten, die für die Bewertung der Kriterien verwendet wurden, die in der Studie von Evans et al (14) für Neuropathie für Statine allein vorgestellt wurden.

Tabelle II Statin-Assoziation mitneuropathie.

Tabelle III Daten, die für die Bewertung der Kriterien verwendet wurden, die in der Studie von Evans et al (14) für Neuropathie bei Patienten, die Statin + Niacin einnehmen, vorgestellt wurden.

Die Mehrheit der Statine allein war verwandt mitneuropathie. Die Assoziation mit Neuropathie war am ausgeprägtesten indie lipophilen Statine Atorvastatin und Fluvastatin. Die Assoziation war bei den anderen lipophilen Statinen Lovastatin und Simvastatin schwächer, möglicherweise da Lovastatin und Simvastatin weniger potent sind als Atorvastatin und Fluvastatin. Zwei hydrophile Statine, Rosuvastatin und Pravastatin, hatten eine ähnlich schwächere Assoziation miteuropathie als Atorvastatin und Fluvastatin, während Pitavastatinhatte keine Berichte über Neuropathie. ‚Alle anderen Arzneimittel‘ bezieht sich auf alle Arzneimittel in der FDA MedWatch-Datenbank. Von den 291.617 Berichten über Statin-Nebenwirkungen an die FDA waren 218 von Neuropathie, 0,07% (Tabelle I).

Statine + Niacin standen in keinem Zusammenhang mit Neuropathie. Atotal von 3 Berichten der Neuropathie wurden FDA für patientenson diese Rauschgiftkombination, von 16.270 Berichten statin + niacin sideeffects, 0,02% vorgelegt (Tabelle III).

Der Unterschied in den Berichten über Neuropathie zwischen Statinen allein und Statinen + Niacin (0,07% vs. 0,02%; Tabelle IV) war signifikant (P = 0,006, 2-seitiger Fisher’s exact Test). MedWatch zeichnet die Dosis nicht auf.

Tabelle IV Unterschiede in Berichten über Neuropathiezwischen der Verwendung von Statinen allein und der Verwendung von Statinen + Niacin.

Diskussion

Häufige statinbedingte Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Magenverstimmung, abnormale Leberfunktionstests und Muskelkrämpfe) treten häufiger bei lipophilen Statinen auf. Hydrophile Statine, insbesondere Pitavastatin, scheinen weniger Muskelnebenwirkungen zu haben als lipidlösliche Statine (16).

Um in das Nervensystem einzudringen und die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, müssen Arzneimittel lipophil und niedermolekular sein(17). Unter den Statinen, die in der vorliegenden Studie analysiert wurden, war die Assoziation von Neuropathie mit Lipophilie bemerkenswert, insbesondere im Fall von Simvastatin. Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin, alle hydrophil, zeigten keine Assoziation oder eine geringere Assoziation Mitneuropathie.

Periphere Neuropathie ist eine glaubwürdige Nebenwirkung von Statinen. Aufgrund ihrer Hemmung der Cholesterinsynthese, Statinekann die Funktion und Integrität von Nervenzellmembranen verändern, inwelches Cholesterin eine wichtige Rolle spielt. Statin-induzierte Neuropathie kann mit der Hemmung der HMG-Co-A-Reduktase, dem Enzym, das Mevalonat und letztendlich Cholesterin produziert, zusammenhängen. Darüber hinaus hemmen Statine das mitochondriale Enzym Ubichinon (Coenzym Q10), das eine entscheidende Rolle im mitochondrialen Atmungsprozess spielt, der den Energieverbrauch im Nerven- und quergestreiften Muskelgewebe steuert (2). Die Verabreichung von Coenzym Q10 kann neuromuskuläre Schäden durch Statine verhindern oder verringern, wie bei anderen Komplikationen gezeigt wurde. Pharmahersteller sind sich seit langem bewusstdiese Möglichkeit und Merck & Co., hat eine Statin-coenzymeQ10-Kombination getestet (18).

Periphere Neuropathie ist eine seltene Komplikationverbunden mit der Verwendung von Statinen (19). (1) berichteten, dass bei ≥50-Jährigen ein Überschuss an idiopathischer peripherer Neuropathie pro 2.200 (95% -KI, 880 bis 7.300) Personenjahre Statinkonsum auftrat. Theneuropathy hatte elektrophysiologische Merkmale überwiegend axonaldegeneration, und in der Regel mit Schmerzen, parästhesien andnumbness präsentiert; Muskeldehnungsreflexe fehlten in der Hälfte der Fälle.Die Analyse hat den Schweregrad der Peripherie nicht gemessenneuropathie.

Koslik et al (20) untersuchten Neuropathie und damit verbundene Nebenwirkungen (Muskel, kognitive Funktionen und Müdigkeit) in einer Gruppe von Ärzten auf Statine. Ein höheres Alter war ein Risikofaktor undeine höhere Dosis war mit einem erhöhten Risiko verbunden. Nicht in allen Fällen traten die Symptome nach Absetzen von Statinen wieder auf.

Die Assoziation von Statinen mit Neuropathie setzt sich fortum Kontroversen zu erzeugen. Zum Beispiel schlug die große Fremantle Diabetesstudie vor, dass Statine neuroprotektive Wirkungen inneurologische Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Multiple Sklerose und primäre Hirntumoren ausüben können (21,22).Zusätzlich zu ihren starken anti-atherosklerotischen und kardioprotektiven Wirkungen beschreiben überzeugende klinische und präklinische Studien die neuroprotektive Wirksamkeit von Statinen bei all diesen neurologischen Störungen.

Die Verabreichung von Niacin ist mit einer Reihe von Nebenwirkungen, Juckreiz, Hitzewallungen und Müdigkeit verbunden, insbesondere bei höheren Dosen, was die Anwendung erschwert. Dennoch kann nur eine kleine Dosis Niacin erforderlich sein, um das Risiko einer Neuropathie bei Instatin-Anwendern zu verringern.

Der umstrittene Zusammenhang zwischen Statinen Undneuropathie kann darauf zurückzuführen sein, dass frühere Studien die Verwendung von Niacin und die potenziellen neuroprotektiven Wirkungen von Niacin nicht analysiert haben.Eine alternative Erklärung könnte sein, dass Personen, die die Nebenwirkungen von Niacin tolerieren können, auch Neuropathie tolerieren können und diese daher nicht melden.

In mehreren Berichten wurde festgestellt, dass Niacin für die Behandlung von Hyperlipidämie nicht mehr nützlich ist und verzichtet werden sollte (23). Angesichts der offensichtlichen Fähigkeit von Niacin, das Risiko einer Neuropathie zu verringern, sollte Niacin möglicherweise noch nicht verworfen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Mechanismen von Niacin in Bezug auf Neuropathie und Statinkonsum vollständig zu bestimmen.

Danksagungen

Nicht zutreffend.

Finanzierung

Es wurde keine Finanzierung erhalten.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel enthalten oder auf angemessene Anfrage vom entsprechenden Autor erhältlich.

Beiträge der Autoren

SL und PHR haben zur Konzeption, Gestaltung, Durchführung und Berichterstattung der in der vorliegenden Studie beschriebenen Arbeit beigetragen und sind alle als Garanten für den Gesamtinhalt verantwortlich. Beide Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Nicht anwendbar.

Zustimmung des Patienten zur Veröffentlichung

Nicht anwendbar.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.