Schnell wirkende langwirksame Stimulanzienpräparate der zweiten Generation
Jüngste Fortschritte bei der Formulierung stimulierender Medikamente haben nun zur Entwicklung von Wirkstoffen mit schnellem Wirkungseintritt und langer Wirkungsdauer geführt. Derzeit sind 4 schnell wirkende, lang anhaltende Stimulanzien verfügbar: 3 davon enthalten Methylphenidat (Concerta, Metadate CD und Ritalin-LA), und 1 (Adderall XR) besteht aus gemischten Salzen eines Amphetamins mit einer Einheit. Alle diese Präparate können als Erstbehandlung eingesetzt werden, wodurch die Notwendigkeit entfällt, ein Stimulans mit sofortiger Freisetzung zu verwenden, gefolgt von einer Umwandlung in eine andere Formulierung. Zwei dieser Mittel, Metadate CD und Ritalin-LA, werden formuliert, um ADHS-Symptome für 6-8 Stunden zu kontrollieren. Im Gegensatz dazu wurden Adderall XR und Concerta so konzipiert, dass sie über 10-12 Stunden wirksam sind. Somit stellt die Gesamtdauer der therapeutischen Wirkung einen wichtigen Unterschied zwischen diesen Mitteln dar.
Concerta
Concerta
, das erste Stimulans der zweiten Generation, das für den klinischen Einsatz verfügbar ist, hat eine Wirkungsdauer von etwa 12 Stunden. Es wurde speziell entwickelt, um Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung zu ersetzen, das 3-mal täglich verabreicht wird. Dieses Mittel hat ein osmotisch freigesetztes, zeitgesteuertes Arzneimittelabgabesystem, das einen Teil der Dosis unmittelbar nach der Einnahme abgibt und einen schnellen Wirkungseintritt bereitstellt, gefolgt von einer kontinuierlichen Arzneimittelabgabe über 12 Stunden. Das pharmakokinetische Profil von
Concerta
, das als „aufsteigende Dosis“ bezeichnet wird, wurde speziell entwickelt, um eine akute Toleranz zu vermeiden, von der angenommen wird, dass sie die Ursache für die verminderte Wirksamkeit von intermediär wirkenden Methylphenidatpräparaten im Vergleich zu Formulierungen mit sofortiger Freisetzung ist.
Das pharmakokinetische Profil von Concerta 18 mg einmal täglich wurde in einer Studie mit 36 Erwachsenen mit dem von Methylphenidat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 5 mg 3-mal täglich und Methylphenidat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 20 mg einmal täglich verglichen. Das Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung zeigte Schwankungen der Spitzen und Täler, die mit einer 3-fachen täglichen Dosierung verbunden waren, während die Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu einem raschen Anstieg der Methylphenidatkonzentration mit einem Peak nach etwa 4 Stunden führte, gefolgt von einem raschen Rückgang. Es wird angenommen, dass der rasche Anstieg der Plasmakonzentration von Methylphenidat mit einer akuten Verträglichkeit verbunden sein kann, während der anschließende rasche Abfall der Plasmaspiegel den verringerten therapeutischen Nutzen der Methylphenidat-Formulierung mit verzögerter Freisetzung der ersten Generation im Vergleich zur 3-fachen täglichen Dosierung erklären kann. Im Gegensatz dazu stiegen die mittleren Methylphenidat-Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe von Concerta 18 mg in den ersten 2 Stunden rasch an, gefolgt von einem langsameren Anstieg in den nächsten 3-4 Stunden, gefolgt von einem allmählichen Rückgang danach. Die Spitzenkonzentrationen wurden nach 6-8 Stunden erreicht und sanken nach 24 Stunden allmählich auf den Ausgangswert ab (Abbildung 1). Dieses pharmakokinetische Profil mit niedrigeren Spitzenkonzentrationen als die 3-mal täglich verabreichten Formulierungen mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung eliminiert die großen Schwankungen, die mit diesen älteren Präparaten verbunden sind, und sichert eine kontinuierliche klinische Kontrolle ohne die bekannten „Spitzen und Täler“ der Formulierung mit sofortiger Freisetzung. Jüngste Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein von Nahrungsmitteln die Absorption von Concerta nicht beeinflusst.
Abbildung 1.
Mittlere (± SD) Plasmamethylphenidatkonzentrationen nach Concerta 18 mg täglich (
), Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung 5 mg 3-mal täglich (
) und Methylphenidat mit verzögerter Freisetzung 20 mg täglich (
). Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
Zwei randomisierte, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Concerta einmal täglich eine sichere und wirksame Behandlung für Kinder mit ADHS bietet – äquivalent zu Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung 3-mal täglich. In der größeren dieser Studien wurden 282 Kinder randomisiert, um Concerta, Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung 3-mal täglich oder Placebo für 28 Tage zu erhalten. Es wurden drei Dosierungsstufen bewertet: 18 mg Concerta täglich / 5 mg Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung 3-mal täglich; 36 mg Concerta täglich / 10 mg Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung 3-mal täglich; und 54 mg Concerta täglich / 15 mg Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung 3-mal täglich. Die Ergebnisse in mehreren Domänen wurden bewertet, wobei das primäre Maß der IOWA Conners-E / A-Subskalen-Score des Lehrers war. Beide Arzneimittelpräparate waren Placebo überlegen und bei der Verringerung der ADHS-Kernsymptome einander gleichwertig. Ähnliche Prozentsätze der Patienten, die die 2 aktiven Arzneimittelpräparate erhielten, berichteten über unerwünschte Ereignisse, die alle mild waren.
Die zweite Studie verglich die Wirksamkeit von Concerta mit der von Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung in einer randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten Crossover-Studie an 68 Kindern. Es wurden die gleichen Dosierungen wie in der größeren Studie getestet und die Studienpatienten erhielten das jeweilige Medikament 7 Tage lang. Basierend auf Veränderungen der ADHS-Symptome, des Sozialverhaltens und der akademischen Leistung waren beide Studienmedikamente dem Placebo statistisch überlegen, aber einander gleichwertig. Die positiven Wirkungen von Concerta wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden aufrechterhalten; Nebenwirkungen für die 2 Methylphenidatpräparate waren ähnlich. Die Ergebnisse dieser 2 klinischen Studien zeigten, dass Concerta in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit 3-mal täglich Methylphenidat entspricht, jedoch mit dem Vorteil einer einmal täglichen Dosierung.
Metadate CD
Metadate
CD war das zweite Extended-Release-Präparat, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Die 20-mg-Kapseln enthalten eine Mischung aus Perlen mit sofortiger und verlängerter Freisetzung von Methylphenidat im Verhältnis 30: 70. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine schnelle, frühe Freisetzung nach oraler Gabe mit einem Peak nach etwa 1,5 Stunden, gefolgt von einem zweiten Peak nach etwa 4,5 Stunden. Im Gegensatz zu
Concerta
wurde
Metadate
CD entwickelt, um Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung zweimal täglich zu ersetzen. Die Pharmakokinetik dieses Präparats legt nahe, dass der klinische Nutzen sich über einen Zeitraum von ungefähr 6-8 Stunden erstreckt und den Schultag abdeckt.
Im Vergleich zu
zu Concerta
führt
Metadate
CD in den ersten 6 Stunden zu einer stärkeren Exposition gegenüber Methylphenidat und höheren Plasmakonzentrationen, gefolgt von einem schnelleren Rückgang, der mit der erwarteten Wirkdauer von bis zu 8 Stunden übereinstimmt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metadate CD wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppen-Studie an 321 Kindern mit ADHS untersucht. Die Patienten erhielten eine 3-wöchige Behandlung mit 20 mg täglich, danach wurde die Dosierung wöchentlich auf maximal 60 mg erhöht, abhängig vom Ansprechen des Patienten. Die Patienten wurden morgens und nachmittags an 3 Tagen jeder Behandlungswoche unter Verwendung der Lehrerversion der Conners Global Index-Skala bewertet. Metadate CD-behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung der Symptomwerte im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten. Scores aus Bewertungen in beiden Zeiträumen waren in der aktiven Arzneimittelgruppe denen von Patienten überlegen, die Placebo erhielten. In dieser Studie brachen 2 (1%) mit Metadate CD behandelte Patienten, verglichen mit keinem in der Placebogruppe, die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Gepoolte Daten aus dieser und 2 anderen klinischen Studien zeigten, dass die Inzidenz unerwünschter Ereignisse gering war. Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit und Schlaflosigkeit traten unter Metadate CD häufiger auf als unter Placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, die jüngste Ergänzung zur Gruppe der Langzeit-Stimulanzien, erhielt Anfang 2002 die FDA-Zulassung. Wie
Metadate
CD enthält jede Kapsel eine Mischung von Perlen, von denen 50% so ausgelegt sind, dass sie Methylphenidat sofort freisetzen, wobei die restlichen 50% eine zweite, verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen. Dementsprechend erzeugt
Ritalin-LA
ein bimodales Plasmakonzentrationszeitprofil – der erste Peak tritt nach 1-3 Stunden auf und der zweite Peak wird ungefähr 6 Stunden nach der Dosis erreicht; Die Plasmakonzentration nimmt danach allmählich ab. Wie
Metadate
CD wurde
Ritalin-LA
entwickelt, um Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung zweimal täglich zu ersetzen. Daher wird erwartet, dass die Verbesserung der ADHS-Symptome während des gesamten Schul- oder Arbeitstages anhält, jedoch nicht bis in die Abendstunden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ritalin-LA wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie an 124 Kindern mit ADHS untersucht. Die Patienten erhielten 2 Wochen lang eine Einzeldosis Ritalin-LA (10-40 mg / Tag) oder Placebo. Die Symptomwerte, die von den Lehrern der Patienten anhand der Conners ADHS / DSM-IV-Skala für Lehrer bewertet wurden, waren in der letzten Behandlungswoche im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten gegenüber dem Ausgangswert signifikant verbessert. Während der Dosistitration vor Beginn der Studie brachen 3,7% der Patienten, die Ritalin-LA erhielten, wegen unerwünschter Ereignisse wie Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Oberbauchbeschwerden, vermindertem Appetit und Anorexie ab. In der Studie selbst bestanden unerwünschte Ereignisse bei mit Ritalin-LA behandelten Patienten aus Anorexie und Schlaflosigkeit, die jeweils bei 2 Patienten auftraten, und 1 zusätzlicher mit Ritalin-LA behandelter Patient setzte die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.
Adderall XR
Adderall
XR, das 2002 von der FDA zur Verwendung zugelassen wurde, enthält eine Mischung aus neutralen Sulfatsalzen von D-Amphetamin und Amphetamin, dem D-Isomer von Amphetaminsaccharat, und D,L-Amphetaminaspartatmonohydrat.
Adderall
XR Kapseln enthalten 50:50 Verhältnis von 2 Arten von arzneimittelhaltigen Kügelchen, eine eine Perle mit sofortiger Freisetzung, die für ein schnelles Einsetzen der Reaktion ausgelegt ist (ähnlich der Form mit sofortiger Freisetzung dieses Produkts), und die zweite eine verzögerte Freisetzung 4-6 Stunden nach oraler Verabreichung.
Die einmal tägliche Formulierung hat ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie die zweimal tägliche Verabreichung von Adderall mit sofortiger Freisetzung
Eine kürzlich veröffentlichte Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Adderall XR bei 584 Kindern mit ADHS. Die Studienpatienten erhielten randomisiert entweder Placebo oder eine einmal tägliche Dosis von Adderall XR 10 mg, 20 mg oder 30 mg für 3 Wochen. Eine signifikante Verbesserung wurde in allen aktiven Behandlungsgruppen durch Intent-to-Treat-Analyse der Bewertungen von Lehrern und Eltern im Vergleich zur Placebo-Behandlung festgestellt. Die Ergebnisse für die Conners Global Index-Skala für Lehrer und die Conners Global Index-Skala für Eltern waren im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert, wenn sie morgens, nachmittags und am späten Nachmittag gemessen wurden, was darauf hinweist, dass die Vorteile über die meisten wachen Stunden der Patienten erhalten blieben. Globale Wirksamkeitsmessungen zeigten auch, dass das aktive Studienmedikament Placebo überlegen war und das Ansprechen dosisabhängig war. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war gering und für beide aktiven Behandlungsgruppen und Placebo ähnlich.