Pathophysiologie des Serotonin-Syndroms
Das Serotonin-Syndrom wird durch eine erhöhte Aktivierung des ZNS-5-HT-Rezeptors verursacht. Normalerweise ist eine erhöhte 5-HT-Rezeptoraktivierung auf signifikant erhöhte ZNS-Spiegel von 5-HT zurückzuführen, die als Folge einer proserotonergen Wirkstoffaktivität auftreten. Es ist hilfreich, das Serotonin-Syndrom nicht als ein Ein / Aus-Phänomen zu betrachten, sondern als ein kontinuierliches Toxizitätsspektrum, das durch erhöhte 5-HT-Spiegel im ZNS verursacht wird. Dies ähnelt dem Spektrum der Krankheitsschwere, das für NMS existiert. Im Gegensatz zu NMS ist das Serotonin-Syndrom jedoch keine idiosynkratische Reaktion, sondern ein Dosis-Wirkungs-Phänomen, das durch die Kombination von proserotonergen Wirkstoffen verursacht wird. Einige Forscher haben befürwortet, es Serotonin-Toxizität zu nennen, was eine genauere Beschreibung des Phänomens ist. In vielen gut dokumentierten Fällen des Serotonin-Syndroms liegen die Serumspiegel jedoch häufig im therapeutischen Bereich. Die Serumspiegel von proserotonergen Arzneimitteln korrelieren jedoch möglicherweise nicht mit den Endorgankonzentrationen oder, was noch wichtiger ist, mit einer erhöhten serotonergen Aktivität des ZNS.
Es gibt verschiedene Gruppen von 5-HT-Rezeptoren im ZNS. Es wird angenommen, dass die meisten Symptome, die beim Serotonin-Syndrom auftreten, durch Stimulation des postsynaptischen 5-HT2A-Rezeptors verursacht werden.29-32 Dieser Rezeptor ist ein G-Protein, das an die Phosphoinositid-spezifische Phospholipase C sowie einen K + -Kanal gebunden ist (verursacht Depolarisation).33 Obwohl die Stimulation des 5-HT1A-Rezeptors bei Mäusen ein stereotypes Verhalten hervorruft, von dem einst angenommen wurde, dass es dem Serotonin-Syndrom beim Menschen entspricht, wird nicht angenommen, dass es signifikant zu den pathologischen Folgen der Serotonin-Toxizität beiträgt, und spezifische Antagonisten bieten keinen Schutz gegen die Letalität des Serotonin-Syndroms in einem Rattenmodell.30,31
Die Stimulation von 5-HT2A-Rezeptoren kann auf verschiedene Arten erfolgen: erhöhte 5-HT-Synthese (z. B. L-Tryptophan); erhöhte 5-HT-Freisetzung (z. B. Amphetamine); verminderter 5-HT-Katabolismus (z. B. MAOIs); verminderte 5-HT-Wiederaufnahme (z. B. SSRIs); direkte 5-HT-Rezeptorstimulation (z. B. 5-Methoxy-N, N-dimethyltrypta-mine); und erhöhte postsynaptische 5-HT-Reaktion durch sekundäre Botensysteme (z. B. Lithium). Das Serotonin-Syndrom kann auch nach dem Absetzen eines Mittels mit 5-HT2A-Antagonisten-Effekten bei einem Patienten mit 5-HT-Rezeptor-Hochregulation / Überempfindlichkeit oder bei einem Patienten mit einem SSRI ausgefällt werden.34
Die Neigung eines Mittels, ein Serotonin-Syndrom zu verursachen, korreliert oft direkt mit seiner Fähigkeit, den Serotoninspiegel im Gehirn zu erhöhen oder 5-HT2A-Rezeptoren direkt zu stimulieren. Normalerweise ist eine Kombination von pharmazeutischen Wirkstoffen erforderlich, um das Serotonin-Syndrom auszulösen, aber es wurde nach Überdosierung einzelner Wirkstoffe berichtet.35,36 Zum Beispiel wurde festgestellt, dass das Serotonin-Syndrom in einer Studie bei 14% bis 16% der Patienten auftrat, die SSRIs überdosiert hatten. Darüber hinaus führt eine Überdosierung von MAO-Hemmern zu einem toxischen Syndrom, das sich signifikant mit dem Serotonin-Syndrom überschneidet. Es ist viel häufiger, dass ein Serotonin-Syndrom auftritt, wenn zwei Wirkstoffe kombiniert werden, die den serotonergen Tonus des Gehirns durch zwei verschiedene Mechanismen erhöhen. Zum Beispiel sind viele der schweren oder tödlichen Episoden des Serotonin-Syndroms auf eine MAOI-Interaktion mit einem selektiven Serotonin-Aufnahmehemmer zurückzuführen.
Die Serotonin-Wiederaufnahmehemmung scheint eine sehr häufig anzutreffende Ursache des Serotonin-Syndroms zu sein. Die SSRIs Paroxetin, Clomipramin (ein trizyklisches Antidepressivum ), Sertralin, Fluoxetin und Venlafaxin (ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) wurden alle als Ursachen des Serotonin-Syndroms in Verbindung gebracht. Neben Clomipramin haben die anderen TCAs (z. B. Imipramin, Dothiepin und Amitriptylin) eine viel geringere Affinität zum 5-HT-Wiederaufnahmetransporter.37,38 Diese TCAs haben selten ein Serotonin-Syndrom verursacht, verursachen jedoch normalerweise keine signifikante Morbidität, es sei denn, sie werden mit einem MAO-Hemmer kombiniert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Chlorpheniramin und möglicherweise Brompheniramin aufgrund der SSRI-Eigenschaften dieser Arzneimittel zum Serotonin-Syndrom beitragen können.37,39 Duloxetin, ein neuartiger SSRI, ist wahrscheinlich auch in der Lage, ein Serotonin-Syndrom zu verursachen.
Bestimmte synthetische Opiate haben SSRI-Aktivität und wurden als Mittel in Verbindung gebracht, die in der Lage sind, das Serotonin-Syndrom auszulösen, wenn sie mit anderen proserotonergen Mitteln kombiniert werden. Diese Opiate umfassen Tramadol, Meperidin, Dextromethorphan, Methadon und Pentazocin.40 Tramadol kann zusätzlich zu einem SSRI Serotonin freisetzende Eigenschaften haben.41
Traditionelle, irreversible, nichtselektive MAO-Hemmer (z. B. Tranylcypromin, Phenelzin und Clorgylin) und die neueren, reversiblen, nichtselektiven MAO-Hemmer (z. B. Moclobemid) sind in Kombination mit anderen proserotonergen Wirkstoffen leicht in der Lage, das Serotonin-Syndrom auszulösen (siehe Kapitel 29).40,42 Selegilin, ein selektiver, irreversibler MAOI-B-Hemmer, kann bei höheren Dosen ein Serotonin-Syndrom verursachen, da die MAO-Selektivität bei supratherapeutischen Dosen verloren geht.43,44 Linezolid, ein neueres Antibiotikum mit reversibler MAO-Aktivität, kann möglicherweise ein Serotonin-Syndrom verursachen.
Mehrere Missbrauchsdrogen (z. B. halluzinogene Amphetamine, Alklytryptamine und Lysergamide) können die 5-HT–ZNS-Aktivität potenzieren und zu einer Serotonin-Syndrom-ähnlichen Toxizität führen, entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Die direkten Serotonin-Rezeptor-Agonisten (z. B. Lysergsäurediethylamid (LSD), 2,5-Dimethoxy-4-Methylamphetamin (DOM), DMT und Serotonin–freisetzende Mittel (z. B. Kokain und 3,4-Methylendioxymethamphetamin) können Serotonin-Syndrom-ähnliche Toxizität erzeugen.45-47 L-Tryptophan wird im ZNS in Serotonin umgewandelt und hat in Kombination mit einem MAOI oder SSRI ein Serotonin-Syndrom verursacht.
Mehrere Substanzen wurden mit der Entstehung des Serotonin-Syndroms in Verbindung gebracht, dessen beitragender Mechanismus nicht gut verstanden ist. Es wird angenommen, dass Lithium zum Serotonin-Syndrom beiträgt, da es eine Hemmung der Phosphatasen verursacht, was zu erhöhten intrazellulären Inositolphosphaten führt und die sekundären Botenstoffe von Serotonin potenziert.33,48 Trazadon und Nefazodon wurden in mehreren Fällen des Serotonin-Syndroms in Verbindung gebracht, obwohl sie 5-HT2A-antagonistische Eigenschaften zu haben scheinen und keine besonders starken 5-HT-Aufnahmehemmer sind.37,40,49 Buspiron ist ein direkter 5-HT1A-Agonist und wurde mit der Entstehung des Serotonin-Syndroms in Verbindung gebracht, obwohl seine Wirkung schwach erscheint.46,50 Sumatriptan (ein 5-HT1D-Agonist) wurde als Ursache des Serotonin-Syndroms durch unsichere Mechanismen in Verbindung gebracht.39,51 Es scheint, dass 5-HT3-Antagonisten (z.B., Ondansetron und ähnliche Antiemetika) verursachen wahrscheinlich kein Serotonin-Syndrom, obwohl dies umstritten ist.52 Bromocriptin und L-Dopa erhöhen den Serotoninspiegel im Gehirn und können theoretisch die Entwicklung des Serotonin-Syndroms erleichtern.53
Es ist wichtig, die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften bestimmter proserotonerger Wirkstoffe zu verstehen. Zum Beispiel haben Fluoxetin und sein aktiver Metabolit Norfluoxetin lange Eliminationshalbwertszeiten.40 Dies bedeutet, dass es eine signifikante Serotoninaufnahmehemmung geben wird, lange nachdem das Mittel gestoppt wurde. Daher wird nach Absetzen des Arzneimittels eine „Auswaschphase“ von 4 Wochen empfohlen. Ein anderes Beispiel ist die Verwendung von irreversiblen MAOIs. Die Patienten benötigen 4 bis 5 Wochen, bis sich die Wirkung dieser Enzyminhibitoren vollständig aufgelöst hat. Signifikante P-450-Wechselwirkungen (und die Wirkung genetischer Polymorphismen) werden mit mehreren der Psychopharmaka beobachtet und können zu einer Potenzierung und Verlängerung ihrer Wirkung führen. Zum Beispiel hat Paroxetin eine signifikante CYP2D6-Hemmung, die die Serumspiegel anderer durch CYP2D6 metabolisierter Medikamente erhöhen kann.