Zusammenfassung

Es wurde angenommen, dass die perizentrische Inversion in Chromosom 1 unabhängig von der Haltepunktposition männliche Unfruchtbarkeit durch spermatogene Beeinträchtigung verursacht. Es wurde jedoch über Träger einer perizentrischen Inversion in Chromosom 1 mit normaler Fertilität und familiärer Übertragung berichtet. Hier berichten wir über zwei Fälle von perizentrischer Inversion in Chromosom 1. Ein Fall wurde in utero durch Amniozentese festgestellt, und der andere Fall wurde festgestellt, nachdem die Frau des Trägers innerhalb von 5 Jahren nach der Heirat zwei spontane Abtreibungen erlitten hatte. Hier wird der Einfluss der Haltepunktposition der Inversion im Chromosom 1 auf die männliche Infertilität untersucht und mit den veröffentlichten Fällen verglichen. Der Zusammenhang zwischen dem Haltepunkt der perizentrischen Inversion in Chromosom 1 und der Spermatogenese wird ebenfalls diskutiert. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Haltepunktposition die Aufmerksamkeit von Ärzten in der genetischen Beratung verdient, da Inversionsträger Nachkommen hervorbringen können.

1 Einleitung

Ein männlicher Unfruchtbarkeitsfaktor wird bei 50% der unfruchtbaren Paare diagnostiziert und betrifft weltweit etwa 4% der Männer . Strukturelle Chromosomenanomalien spielen eine wichtige Rolle bei der Störung der männlichen Unfruchtbarkeit, was zu Unfruchtbarkeit, Spontanabort oder der Geburt eines missgebildeten Kindes führt . Perizentrische Inversionen sind strukturelle Chromosomenaberrationen, die durch eine 180 ° -Drehung des Chromatinsegments zwischen diesen Brüchen verursacht werden und aus zwei Brüchen auf beiden Seiten des Zentromers resultieren . Die meisten Menschen mit Inversion haben einen normalen Phänotyp und ein normales Fruchtbarkeitspotential. Etwa 12% der perizentrischen Inversionen verursachen Unfruchtbarkeit bei Männern . Reproduktive Risiken wären in einigen Fällen aufgrund der Produktion chromosomal unausgeglichener Gameten nach abnormalen meiotischen Ereignissen zu erwarten . Unterschiedliche Inversionschromosomen oder unterschiedliche Haltepunkte können zu unterschiedlichen klinischen Ergebnissen führen. Daher bleibt die genetische Beratung männlicher Träger perizentrischer Inversion in Chromosom 1 eine Herausforderung.

Studien haben gezeigt, dass perizentrische Inversion in Chromosom 1 mit Azoospermie assoziiert ist . Es wurde zuvor angenommen, dass es männliche Unfruchtbarkeit durch spermatogene Beeinträchtigung verursacht, unabhängig von der Haltepunktpositionierung . Mit der Entwicklung der Genomsequenzierungstechnologie wurden einige Gene, die mit der Spermatogenese zusammenhängen, an bestimmten Stellen auf Chromosom 1 gefunden. Bache et al. berichtet, dass Chromosom 1 eine Domäne beherbergen könnte, deren Integrität für die Spermatogenese sehr wichtig ist. Es wurde jedoch auch berichtet, dass Träger der perizentrischen Inversion in Chromosom 1 eine normale Fruchtbarkeit und familiäre Übertragung aufweisen. Manchmal kann die Diagnose der Erkrankung bereits vor der Geburt gestellt werden . Die Beziehung zwischen der spezifischen Inversion / dem Haltepunkt in Chromosom 1 und dem klinischen Ergebnis muss weiter geklärt werden.

Diese Studie berichtet über zwei männliche Fälle von perizentrischer Inversion in Chromosom 1 und diskutiert den Zusammenhang zwischen dem Haltepunkt der perizentrischen Inversion in Chromosom 1 und männlicher Unfruchtbarkeit.

2 Fallbericht

Die Probanden dieser Studie waren zwei männliche Träger der perizentrischen Inversion in Chromosom 1. Die ethische Genehmigung für diese Studie wurde von der Ethikkommission des Zweiten Krankenhauses der Universität Jilin eingeholt. Die Patienten haben eine Einverständniserklärung zur Veröffentlichung dieser beiden Fälle abgegeben.

Der erste Fall ist ein 28-jähriger Mann. Er wurde zytogenetisch nachgewiesen, weil während der pränatalen Diagnose seiner Nachkommen während des zweiten Trimesters seiner Frau fetale Chromosomenanomalien festgestellt wurden. Der Karyotyp des fetalen Chromosoms war 46,XY,inv(1)(p13q21). Der männliche Träger hatte normales Aussehen und Intelligenz. Das Ergebnis der G-Banding-Karyotypanalyse war 46,XY,inv(1) (p13q21) (Abbildung 1a). Chromosomenpräparationen und Karyotypanalyse nach G-Banding von Metaphasenchromosomen wurden nach unseren zuvor berichteten Methoden durchgeführt . Die Frau des Trägers wurde einer vollständigen gynäkologischen Untersuchung unterzogen, bei der keine Anomalien und keine Spontanaborte in der Vorgeschichte festgestellt wurden.

Abbildung 1

Abnormale Karyotypen mit perizentrischer Inversion in Chromosom 1. (a) Karyotyp des ersten Falles und (b) Karyotyp des zweiten Falles.

Der zweite Fall ist ein 31-jähriger Mann mit normalem Phänotyp und Intelligenz. Er ging in die Andrologie-Ambulanz, weil seine Frau innerhalb von 5 Jahren nach der Heirat zwei spontane Abtreibungen hatte. Die körperliche Untersuchung ergab das Vorhandensein normal großer Hoden mit intaktem Samenleiter und normalen äußeren männlichen Geschlechtsorganen. Die Samenanalyse zeigte, dass die Samenparameter innerhalb des normalen Referenzbereichs lagen. Das Ergebnis der Karyotypanalyse war 46,XY,inv(1) (p13q42) (Abbildung 1b). Die Frau des Trägers wurde einer vollständigen gynäkologischen Untersuchung unterzogen und es wurden keine Anomalien festgestellt.

Eine Suche nach Berichten über perizentrische Inversion in Chromosom 1 bei unfruchtbaren Männern wurde mit PubMed durchgeführt. Die verwendeten Suchbegriffe waren „Chromosom 1 / perizentrische Inversion / männliche Unfruchtbarkeit.“ Die Fallberichte der perizentrischen Inversion in Chromosom 1 wurden gesammelt und klassifiziert. Dazu gehörten Fälle von perizentrischer Inversion in Chromosom 1 bei Männern im gebärfähigen Alter und ausgeschlossene Chromosomenanomalie bei Leukämie und andere komplexe strukturelle Veränderungen im Chromosom. Insgesamt wurden 37 perizentrische Inversionen in Chromosom-1-Fällen gefunden. Der Karyotyp und die klinischen Befunde aus der Literaturanalyse sind in Tabelle 1 dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass 70, 3% (26/37) der Fälle mit einer spermatogenen Störung auftraten.

3 >

Chromosomenanomalien sind einer der wichtigsten genetischen Faktoren bei männlicher Unfruchtbarkeit. Perizentrische und parazentrische Inversionen treten bei 0,16% der Männer mit Unfruchtbarkeit auf . Perizentrische Inversionen haben ein Chromosom, dessen Orientierung relativ zu einem normalen Karyotyp umgekehrt ist, und das rotierende Segment enthält das Zentromer. Im Allgemeinen haben Männer, die diese Inversionen tragen, einen normalen Phänotyp, zeigen jedoch häufig Unfruchtbarkeit, wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust oder ein erhöhtes Risiko, dass ihre Nachkommen eine angeborene Anomalie aufweisen . Der perizentrischen Inversion in Chromosom 1 wurde mehr Aufmerksamkeit geschenkt, da die Störung der Spermatogenese unabhängig von der Haltepunktpositionierung zu männlicher Unfruchtbarkeit führt . Obwohl mehrere Technologien, einschließlich Southern Blot, fluoreszierende In-situ-Hybridisierung und inverse PCR, verfügbar sind, um spezifische Zielsegmente auf Chromosomen nachzuweisen, bleibt die Karyotypanalyse eine leistungsstarke und kostengünstige Technologie für die klinische Praxis. In dieser Studie berichten wir über zwei männliche Fälle von perizentrischer Inversion in Chromosom 1. In einem Fall war die Empfängnis normal, und im anderen Fall erlebte die Frau des Trägers mehrere spontane Abtreibungen.

Im ersten Fall war der Karyotyp des männlichen Trägers 46,XY,inv(1)( p13q21). Chromosom inv(1)(p13q21) des Fötus wurde vom Träger übertragen. Chromosom inv(1)(p13q21) wird gemäß dem Internationalen System für die zytogenetische Nomenklatur des Menschen als eine Form des Polymorphismus angesehen . Chromosomale Polymorphismen schienen keinen funktionellen oder phänotypischen Effekt zu haben und werden derzeit als Variante eines normalen Karyotyps angesehen . Die genaue Beziehung zwischen chromosomalen Polymorphismen und Fortpflanzungsstörungen ist jedoch immer noch umstritten. Polymorphe Varianten auf Chromosomen wurden häufig bei Unfruchtbarkeit und wiederkehrenden Aborten berichtet und könnten eine bedeutende Rolle bei der Unfruchtbarkeit spielen . Heterochromatin Polymorphismus ist häufiger bei unfruchtbaren Männern und sollte mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden . Polymorphe Varianten auf Chromosomen könnten Aneuploidien in männlichen Gameten und Embryonen erhöhen . Der in der vorherigen Literatur berichtete Karyotyp und die klinischen Befunde einer perizentrischen Inversion bei Chromosom-1-Trägern sind in Tabelle 1 aufgeführt. Der Bericht eines männlichen Trägers mit dem Karyotyp inv(1)(p13q21) und schwerer Oligozoospermie ist in Tabelle 1 dargestellt . Dieser Fall hat ähnliche Haltepunkte wie der erste Fall dieser Studie, aber der Phänotyp ist anders. Dies legt nahe, dass die Rolle polymorpher Varianten mit inv (1) (p13q21) bei männlicher Unfruchtbarkeit weiter untersucht werden muss.

Für den zweiten Fall war der Karyotyp des männlichen Trägers 46,XY,inv(1)(p13q42), und seine Frau erlebte zwei spontane Abtreibungen innerhalb von 5 Jahren der Ehe. Spontane Abtreibung ist möglich, weil Spermatozoen mit unausgeglichenen Chromosomen, die in Meiose produziert werden, zu Chromosomenungleichgewicht im Embryo und wiederholter Abtreibung führten. Leider wurden Zottenzellen der Plazenta oder des fetalen Gewebes des Trägers nicht genetisch getestet, so dass eine Diagnose eines unausgeglichenen Chromosoms nicht festgestellt werden kann. Die zwei häufigsten Arten von Unfruchtbarkeit bei männlichen Patienten sind pregestational Unfruchtbarkeit (zeigen abnorme Samenparameter und ihre Partner sind nicht in der Lage zu begreifen) und Schwangerschaftsunfruchtbarkeit (Partner sind in der Lage zu begreifen, aber haben Fehlgeburten) . Der zweite Fall dieser Studie zeigte Schwangerschaftsunfruchtbarkeit. Viele Männer zeigten jedoch pregestational Unfruchtbarkeit (Tabelle 1), und 70,3% dieser Fälle mit spermatogenen Störung aufgrund von Chromosomen-inv(1) Anomalien vorgestellt. Es wurde berichtet, dass es keine signifikante Beziehung zwischen den spezifischen chromosomalen Haltepunkten in Chromosom 1 und dem Grad des spermatogenen Versagens gibt . Neuere Literatur zeigt jedoch, dass die karyotypische Anomalie inv(1) nicht immer Unfruchtbarkeit verursacht. Mehrere männliche Träger perizentrischer Inversionen in Chromosom 1 wurden durch Amniozentese nachgewiesen (wie im zweiten Fall dieser Studie) oder durch mehrere Familiengenerationen übertragen .

Tabelle 1 zeigt, dass jeder Haltepunkt von inv(1) mit prägestationaler oder gestationaler Unfruchtbarkeit zusammenhängen kann und die meisten männlichen Träger spermatogene Störungen aufwiesen. Der genaue Mechanismus des Einflusses der perizentrischen Inversion auf die Spermatogenese bleibt unklar. Eine Hypothese ist, dass Inversionen Chromosomenpaarung, Synapsis und Rekombination während der Meiose stören . Einige Wissenschaftler berichteten jedoch, dass das spermatogene Versagen möglicherweise nicht mit dem Umlagern des Autosoms oder des XY-Paares von Trägern zusammenhängt . Die zweite Hypothese ist, dass Inversionen DNA-Fragmentierung in menschlichen Spermatozoen und Aktivierung der Apoptose verursachen . Eine alternative Hypothese bezieht sich auf die Interferenz spezifischer Genfunktionen am Haltepunkt . Durch die OMIM-Suche fanden wir 339 Gene, die in Hoden exprimiert wurden. Die Funktion dieser Gene in Hoden ist nicht klar. Es gibt sechs Gene im Zusammenhang mit menschlicher männlicher Unfruchtbarkeit, die in der Literatur berichtet werden. Tektin 2 (TEKT2) befindet sich auf Chromosom 1p34.3 und wird in Hoden exprimiert. Der Verlust von TEKT2 führt zu einer beeinträchtigten Spermienmotilität . Das spermatogene Versagen 21 (SPGF21) -Gen ist auf Chromosom 1 bei 1p22.1 abgebildet und seine Mutation führt zu azephalen Spermatozoen . Das Gen des Zellteilungszyklus 14A (CDC14A) befindet sich auf Chromosom 1p21.2 und seine Mutation führt zu einem hohen Prozentsatz unbeweglicher Spermien mit abnormaler Morphologie . Spermien-Mitochondrien-assoziiertes Cystein-reiches Protein (SMCP) und Ornithin-Decarboxylase-Antizym 3 (OAZ3) Gene werden auf Chromosom 1 bei 1q21.3 abgebildet. Ersteres ist wichtig für die Aufrechterhaltung und Stabilisierung der Zellstruktur der Spermienmitochondrien . Letzteres beginnt sich im frühen Stadium der Spermatogenese auszudrücken und stoppt in der späten Spermatidenphase . CATSPERE (Kationenkanal, spermienassoziiert, Hilfsuntereinheit Epsilon-Gen, lokalisiert auf Chromosom 1q44) ist an der hyperaktivierten Motilität von Spermatozoen und der männlichen Fertilität beteiligt . Diese Gene können Kandidatengene für Unfruchtbarkeit bei männlichen Trägern von Chromosom 1 sein (1).

Interessanterweise besteht ein weiteres Problem darin, dass unfruchtbare Männer mit Inversionschromosomen, die von ihren Müttern geerbt wurden, Azoospermie aufweisen, die Mutter des Trägers jedoch keinen Hinweis auf Subfertilität hat . Daher scheinen diese Inversionen die männliche, aber nicht die weibliche Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen, und der Mechanismus, der diesem Unterschied zugrunde liegt, verdient weitere Untersuchungen. Die häufigste Umlagerung unter den unfruchtbaren Männern war inv(1), und unter diesen waren perizentrische Inversionen am häufigsten . Um die Muster der Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu untersuchen, müssen Samen-, endokrine und histologische Parameter genau aufgezeichnet werden.

4 Schlussfolgerung

Zusammenfassend berichtete diese Studie über zwei männliche Träger mit perizentrischer Inversion in Chromosom 1. Diese Inversionsträger haben die Möglichkeit, gesunde Nachkommen zu zeugen. Der Haltepunkt sollte von Ärzten in der genetischen Beratung beurteilt werden. Die Beziehung zwischen dem Haltepunkt in Chromosom 1 und männlicher Unfruchtbarkeit verdient weitere Untersuchungen.

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