Cardizem LA

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

diltiatseemin terapeuttisten vaikutusten uskotaan liittyvän sen kykyyn estää kalsiumionien soluvirtaa sydämen ja verisuonten sileän lihaksen depolarisaation aikana.

hypertensio

diltiatseemi saa verenpainetta alentavan vaikutuksen aikaan pääasiassa verisuonten sileän lihaksen relaksaatiolla ja siitä johtuvalla perifeerisen verisuonten vastuksen vähenemisellä. Verenpaineen alenemisen suuruus liittyy verenpainetaudin asteeseen; siten hypertensiivisillä henkilöillä on verenpainetta alentava vaikutus, kun taas normotensiveissä verenpaine laskee vain vähän.

Angina

diltiatseemin on osoitettu lisäävän rasitustoleranssia, mikä johtuu todennäköisesti sen kyvystä vähentää sydänlihaksen hapenkulutusta. Tämä saavutetaan alentamalla sykettä ja systeemistä verenpainetta submaksimaalisella ja maksimaalisella työmäärällä. Diltiatseemin on osoitettu olevan voimakas sepelvaltimoiden laajentaja, sekä epikardiaalinen että subendokardiaalinen. Diltiatseemi estää spontaania ja ergonoviinin aiheuttamaa sepelvaltimon spasmia.

eläinmalleissa diltiatseemi häiritsee hitaasti etenevää (depolarisoivaa) virtaa herkässä kudoksessa. Diltiatseemi aiheuttaaexcitation-supistuminen irtoaminen eri sydänlihaksen. Diltiatseemi tuottaa sepelvaltimoiden sileän lihaksen sulautumista ja sekä suurten että pienten sepelvaltimoiden laajentumista lääkepitoisuuksilla, jotka aiheuttavat vain vähän tai eivät lainkaan negatiivista vaikutusta. Tästä johtuva sepelvaltimon verenvirtauksen lisääntyminen (epikardiaalinen ja subendokardiaalinen) esiintyy iskeemisissä ja ei-verisissä malleissa, ja siihen liittyy annosriippuvainen systeemisen verenpaineen lasku ja perifeerisen resistenssin väheneminen.

farmakodynamiikka

muiden kalsiumkanavan antagonistien tavoin diltiatseemi heikentää eristettyjen kudosten sisä-ja eteis-kammiojohtumista ja sillä on eristetyissä valmisteissa anegatiivinen inotrooppinen vaikutus. Terveellä eläimellä AH-välin pitenemistä voidaan havaita suuremmilla annoksilla.

ihmisellä diltiatseemi estää spontaanin andergonoviinin aiheuttaman sepelvaltimon kouristuksen. Se aiheuttaa perifeerisen vaskulaarisen vastuksen vähenemistä ja verenpaineen vaatimatonta laskua normotensiteettiaineissa ja iskeemistä sydänsairautta sairastavilla potilailla tehdyissä liikuntatoleranssitutkimuksissa vähentää sykettä-verenpainetuotetta tietyn työkuorman osalta.Tähänastisissa tutkimuksissa, pääasiassa potilailla, joilla on hyvä kammion toiminta, ei ole havaittu merkkejä negatiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta; sydämen ulostulo, ejektiofraktio ja vasemman kammion loppudiastolinen paine eivät ole vaikuttaneet.Näillä tiedoilla ei ole ennustavaa arvoa vaikutuksille potilailla, joilla on kammion kammion toiminta, ja lisääntynyttä sydämen vajaatoimintaa on raportoitu potilailla, joilla on ennestään kammion toiminnan heikkeneminen. Diltiatseemin ja beetasalpaajien yhteisvaikutuksesta potilailla, joilla on kammion toiminta. Leposyke on yleensä hieman alentunut bydiltiatseemi. Diltiatseemi vähentää verisuonten vastusta, lisää sydämen tuotantoa(lisäämällä aivohalvauksen määrää) ja aiheuttaa lievää laskua tai ei muutosta sydämen nopeudessa.

dynaamisen liikunnan aikana diastolisen paineen nousu estyy, kun taas suurin saavutettavissa oleva systolinen paine yleensä pienenee.Krooninen diltiatseemihoito ei aiheuta muutoksia eikä lisää plasmakatekoliamiinien määrää. Reniini-angiotensiini-aldosteroniaksishan aktiivisuuden lisääntymistä ei ole havaittu. Diltiatseemi vähentää angiotensiini II: n munuais-ja perifeerisiä vaikutuksia. hypertensiiviset eläinmallit reagoivat diltiatseemiin alentamalla verenpainetta ja lisäämällä virtsaneritystä ja natriureesia muuttamatta virtsan natrium/kalium-suhdetta.

laskimonsisäinen Diltiatseemihydrokloridi 20 mg pidentää AHconduction-aikaa ja AV-solmun toiminnallista ja tehokasta tulenkestävää aikaa noin 20%. Tutkimuksessa, jossa annettiin 300 mg diltiatsemhydrokloridia kerta-annoksina suun kautta kuudelle terveelle vapaaehtoiselle, keskimääräinen maksimaalinen Prprolongaatio oli 14%, eikä yksikään tapaus ollut suurempi kuin ensimmäisen asteen AV-salpaus.DILTIATSEEMIIN liittyvä AH-välin piteneminen ei ole voimakkaampaa potilailla, joilla on ensimmäisen asteen sydänkatkos. Potilailla,joilla on sairas sinus-oireyhtymä, diltiatseemi pidentää merkittävästi sinussyklin pituutta (joissakin tapauksissa jopa 50%).

jatkuva oraalinen diltiatseemihydrokloriditopatenttien anto enintään 540 mg / vrk on johtanut Printervalin pieneen nousuun ja toisinaan epänormaaliin pitenemiseen .

farmakokinetiikka

diltiatseemi imeytyy hyvin suolistosuolesta ja sillä on laaja ensikierron vaikutus, jolloin absolutebiosaatavuus (laskimonsisäiseen antoon verrattuna) on noin 40%.Diltiatseemi käy läpi laajan metabolian, jossa vain 2-4% vaihtuneesta lääkkeestä näkyy virtsassa. Hepatismikrosomaalisia entsyymejä indusoivat tai inhiboivat lääkkeet voivat muuttaa diltiatseemin dispositiota.

kokonaisradioaktiivisuusmittaus lyhyen Iva-annostelun jälkeen terveillä vapaaehtoisilla viittaa muiden tunnistamattomien metaboliittien esiintymiseen, sillä metaboliitit saavuttavat suurempia pitoisuuksia kuin diltiatseemi ja poistuvat hitaammin; kokonaisradioaktiivisuuden puoliintumisaika on noin 20 tuntia, kun diltiatseemilla se on 2-5 tuntia.

in vitro-sitoutumistutkimukset osoittavat, että diltiatseemi sitoutuu 70-80%: sti plasman proteiineihin. Kompetitiiviset in vitro ligandien sitoutumistutkimukset ovat myös osoittaneet, että digoksiinin, hydroklooritiatsidin, fenyylibutatsonin,propranololin, salisyylihapon tai varfariinin terapeuttiset konsentraatiot eivät muuta diltiatseemihydrokloridin sitoutumista. Eliminaation puoliintumisaika plasmassa yhden tai useamman lääkkeen annon jälkeen on noin 3, 0-4, 5 tuntia. Desasetyylidiltiatseemia on plasmassa myös 10-20% parentdrugista ja se on 25-50% yhtä voimakas kuin sepelvaltimoiden vasodilataattori kuin diltiatseemi.Diltiatseemin vähimmäispitoisuudet plasmassa näyttävät olevan 50 – 200 ng/mL. Lineaarisuudesta poiketaan, kun annosvahvuudet kasvavat; puoliintumisaika pitenee hieman annoksen myötä. Tutkimuksessa, jossa potilaita, joilla oli normaali maksan toiminta, verrattiin maksakirroosipotilaisiin, havaittiin puoliintumisajan pitenevän ja hyötyosuuden lisääntyvän 69% maksaentsyymiepotilailla. Yksi tutkimus yhdeksällä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla ei osoittanut eroa diltiatseemin farmakokineettisessä profiilissa verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaali.

CARDIZEM LA-tabletit. Cardizem LA: n 360 mg: n kerta-annos johtaa havaittaviin plasmapitoisuuksiin 3-4 tunnissa ja huippuplasman pitoisuuksiin 11-18 tunnissa; imeytyminen tapahtuu koko annosintervalin aikana. CARDIZEM LA-tablettien eliminaation puoliintumisaika on 6-9 tuntia kerta-annoksen jälkeen tai toistuvan annostelun jälkeen. Kun CARDIZEM LA-tabletteja annosteltiin runsasrasvaisen aamiaisen yhteydessä, diltiatseemipiikki ja elimistöstä poistuminen eivät vaikuttaneet siihen, että tabletti voidaan annostella ruoasta riippumatta. Kun CARDIZEM LA-tablettien annosta nostetaan 120 mg: sta 240 mg: aan, käyrän alle jäävä pinta-ala kasvaa 2.5-kertainen.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

diltiatseemin vaikutus muihin samanaikaisesti annettuihin lääkkeisiin

anesteetit: kalsiumkanavan salpaajat voivat voimistaa kardiaktractility -, johtokyky-ja automaticity-tilan heikkenemistä sekä anesteetteihin liittyvää verisuonten laajentumaa.Samanaikaisesti käytettävien anesteettien ja kalsiumsalpaajien määrää tulee titrata huolellisesti.

bentsodiatsepiinit: tutkimukset osoittivat, että diltiatseemi suurensi midatsolaamin ja triatsolaamin AUC-arvoa 3-4-kertaiseksi ja Cmax-arvoa 2-kertaiseksi lumelääkkeeseen verrattuna. Myös midatsolaamin ja triatsolaamin eliminaation puoliintumisaika piteni (1, 5-2, 5-kertaiseksi) annettaessa samanaikaisesti diltiatseemia. Nämä diltiatseemin samanaikaisen käytön aikana havaitut farmakokineettiset vaikutukset voivat lisätä sekä miidatsolaamin että triatsolaamin kliinisiä vaikutuksia (esim.pitkittynyttä sedaatiota).

beetasalpaajat: Kontrolloidut ja kontrolloimattomat kotimaiset tutkimukset viittaavat siihen, että diltiatseemin ja beetasalpaajien samanaikainen käyttö on yleensä hyvin siedetty, mutta käytettävissä olevat tiedot eivät riitä ennustamaan samanaikaisen hoidon vaikutuksia potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö tai sydämen johtumishäiriöitä.

kun diltiatseemia annettiin samanaikaisesti propranololin kanssa viidelle terveelle vapaaehtoiselle, propranololipitoisuus suureni kaikilla potilailla ja propranololin hyötyosuus suureni noin 50%. In vitro näyttää siltä, että propranololi siirtyy sitoutumisalueiltaan diltiatseemin kautta. Jos yhdistelmähoito aloitetaan tai lopetetaan yhdessä propranololin kanssa, propranololiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen .

buspironi: yhdeksällä terveellä koehenkilöllä diltiatseemi suurensi merkitsevästi toplaceboon verrattuna buspironin keskimääräisen AUC-arvon 5, 5-kertaiseksi ja Cmax-arvon 4, 1-kertaiseksi. Diltiatseemi ei vaikuttanut merkitsevästi buspironin eliminaation puoliintumisaikaan eikä Tmax: iin. Buspironin tehostuneet vaikutukset ja toksisuuden lisääntyminen saattavat olla mahdollisia diltiatseemin samanaikaisen käytön aikana. Annosten myöhemmät muutokset voivat olla tarpeen yhteiskäytön aikana, ja niiden tulisi perustua kliiniseen arviointiin.

karbamatsepiini: diltiatseemin ja karbamatsepiinin samanaikaisen annon on raportoitu nostaneen karbamatsepiinin seerumitasoa (40-72% nousu), mikä on johtanut toksisuuteen joissakin tapauksissa.

klonidiini: sinusbradykardiaa, joka on johtanut sairaalahoitoon joutumiseen ja sydämentahdistimen asettamiseen, on raportoitu klonidiinin käytön yhteydessä samanaikaisesti diltiatseemin kanssa. Seuraa potilaiden sykettä, jotka saavat samanaikaisesti diltiatseemia ja klonidiinia.

siklosporiini: diltiatseemin ja siklosporiinin välillä on havaittu farmakokineettistä interaktiota tutkimuksissa, joissa oli mukana renaali-ja sydämensiirtopotilaita. Munuais-ja sydämensiirtopotilailla siklosporiiniannoksen pienentäminen 15%: sta 48%: iin oli tarpeen, jotta siklosporiinin minimipitoisuudet pysyisivät samoina kuin seenpriorin pitoisuudet tai diltiatseemin lisääminen. Jos näitä lääkeaineita annetaan samanaikaisesti, siklosporiinipitoisuuksia on seurattava erityisesti silloin, kun endiltiatseemihoito aloitetaan, sitä muutetaan tai se lopetetaan. Syklosporiinin vaikutusta diltiatseemin pitoisuuteen plasmassa ei ole tutkittu.

Digitalis: diltiatseemin antaminen yhdessä digoksiinin kanssa 24 terveellä miespuolisella tutkimushenkilöllä lisäsi digoksiinipitoisuuksia plasmassa noin 20%. Toinen tutkija ei löytänyt digoksiinipitoisuuksien nousua 12 sepelvaltimotautipotilaalla. Seuraa digoksiinipitoisuuksia diltiatseemihoidon aloittamisen, säätämisen ja lopettamisen yhteydessä mahdollisen yli-tai alidigitalisoitumisen välttämiseksi .

kinidiini: Diltiatseemi suurentaa kinidiinin AUC (0 -∞)-arvoa 51%, eliminaation puoliintumisaikaa 36% ja pienentää sen oralslearance-arvoa 33%. Seuraa kinidiinin haittavaikutuksia ja säädä annostusta.

statiinit: diltiatseemin on osoitettu suurentavan huomattavasti joidenkin statiinien AUC-arvoa. Myopatian ja rabdomyolyysin riski CYP3A4: n kautta metaboloituvien statiinien kanssa voi suurentua, jos samanaikaisesti käytetään diltiatseemia. Jos mahdollista, käytä Ei-CYP3A4-metaboloituvaa statiinia yhdessä giltiatseemin kanssa.; muussa tapauksessa sekä diltiatseemin että statiiniannoksen muuttamista on harkittava sekä seurattava tarkoin statiineihin liittyvien haittatapahtumien merkkien ja oireiden varalta.

terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä cross-over-tutkimuksessa (N=10) simvastatiinin 20 mg: n kerta-annoksen antaminen samanaikaisesti 14 päivän regimenin jälkeen 120 mg kahdesti vuorokaudessa diltiatseemi SR: n kanssa johti simvastatiinin keskiarvon (AUC) viisinkertaistumiseen pelkkään simvastatiiniin verrattuna. Koehenkilöillä, joilla oli suurentunut keskimääräinen diltiatseemialtistus, havaittiin suurempikertainen insimvastatiinialtistus. Tietokonepohjaiset simulaatiot osoittivat, että kun diltiatseemia annetaan 480 mg: n vuorokausiannoksena, simvastatiinin AUC-arvon voidaan olettaa nousevan keskimäärin 8-9-kertaiseksi. Jos simvastatiinia on annettava samanaikaisesti diltiatseemin kanssa, simvastatiinin vuorokausiannos on rajoitettava 10 mg: aan ja diltiatseemin vuorokausiannos 240 mg: aan.

satunnaistetussa, avoimessa, 4-suuntaisessa rajat ylittävässä tutkimuksessa diltiatseemin (120 mg diltiatseemia kahdesti vuorokaudessa 2 viikon ajan)antaminen samanaikaisesti lovastatiinin 20 mg: n kerta-annoksen kanssa johti 3-4-kertaiseen meanlovastatiinin AUC-arvon ja Cmax-arvon nousuun pelkkään lovastatiiniin verrattuna. Samassa tutkimuksessa pravastatiinin 20 mg: n kerta-annoksen AUC-ja Cmax-arvot eivät muuttuneet merkitsevästi samanaikaisesti annettaessa diltiatseemia. Lovastatiini tai pravastatiini eivät vaikuttaneet merkittävästi plasman diltiatseemipitoisuuksiin.

muiden samanaikaisesti annettujen lääkkeiden vaikutus diltiatseemiin mm.:

Rifampin

rifampiinin ja diltiatseemin samanaikainen anto alensi diltiatseemin pitoisuudet plasmassa alle havaitsemisrajan. Diltiatseemin antamista samanaikaisesti rifampiinin tai minkä tahansa tunnetun CYP3A4-induktorin kanssa tulee välttää, jos se on mahdollista, ja muuta hoitoa tulee harkita.

simetidiini ja ranitidiini

kuudella terveellä vapaaehtoisella tehdyssä tutkimuksessa havaittiin merkitsevää nousua diltiatseemin huippupitoisuuksissa plasmassa (58%) ja AUC: ssa (53%) 1 viikon simetidiiniannoksen 1200 mg vuorokaudessa ja 60 mg: n kerta-annoksen jälkeen.Ranitidiini tuotti pienempiä, ei-merkittäviä lisäyksiä. Vaikutusta voi lisätä simetidiinin tunnettu maksan sytokromi P450-entsyymin esto, joka vastaa diltiatseemin ensikierron metaboliasta. Potilaita, jotka saavat diltiatseemihoitoa, tulee seurata huolellisesti farmakologisten vaikutusten muuttumisen varalta simetidiinihoidon aloittamisen ja lopettamisen yhteydessä. Diltiatseemiannoksen muuttaminen voi olla tarpeen.

kliiniset tutkimukset

hypertensio

satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisessa ryhmässä tehdyssä annos-vastetutkimuksessa,johon osallistui 478 essentiaalista hypertensiota sairastavaa potilasta, verrattiin cardizem LA 120, 240, 360 ja 540 mg: n iltadooseja lumelääkkeeseen ja 360 mg: aan aamulla annettuna. Diastolisen verenpaineen keskimääräinen aleneminen ABPM: llä noin 24 tunnin kuluttua aamusta (klo 4-8) tai uudelleen annosta (klo 6-10) (ts. aika, joka vastaa arvioituja seerumin alimpia pitoisuuksia) on esitetty seuraavassa taulukossa:

diastolisen alimman paineen keskimääräinen muutos ABPM: llä

toisessa satunnaistetussa, rinnakkaisryhmien kaksoissokkoutetussa annos-vastetutkimuksessa (n=258) arvioitiin CARDIZEM LA: ta seuraavan aamun Placebo-annoksen tai 120, 180, 300 tai 540 mg: n annoksen jälkeen. Diastolinen verenpaine mitattuna toimistokalvosin verenpainemittarilla vähintään (7-9 AM) laski selvästi lineaarisesti tutkitulla annosalueella. Ryhmässä placabo 120 mg: n, 180 mg: n, 300 mg: n ja 540 mg: n keskimääräiset muutokset olivat-2, 6 mm Hg: n, – 1, 9 mg: n, – 5, 4 mg: n, – 6, 1 mg: n ja-8, 6 mm Hg: n kohdalla.

ei tiedetä, vaikuttaako antoajankohta verenpainelääkityksen kliinisiin hyötyihin.

posturaalista hypotensiota ilmaantuu harvoin, kun olet yhtäkkiä pystyasennossa. Refleksitakykardiaan ei liity kroonisia antihypertensiivisiä vaikutuksia.

Angina pectoris

CARDIZEM LA: n vaikutuksia angina pectorikseen arvioitiin arandomisoidussa kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmien annos-vastetutkimuksessa, johon osallistui 311 potilasta, joilla oli krooninen stabiili angina pectoris. Iltaisin annettuja 180 mg: n, 360 mg: n ja 420 mg: n annoksia verrattiin lumelääkkeeseen ja aamuisin annettuja 360 mg: n annoksia. Kaikki yöllä annetut CARDIZEM-la-annokset lisäsivät liikunnan sietokykyä verrattuna placeboon 21 tunnin jälkeen. Keskimääräinen vaikutus lumelääkkeellä vähennettynä oli 20-28 sekuntia kaikilla kolmella annoksella, eikä annosvastetta osoitettu. Aamulla annettu CARDIZEM LA, 360 mg, paransi myös liikunnansietokykyä 25 tuntia myöhemmin mitattuna. Kuten odotettiin, vaikutus oli pienempi kuin vain 21 tuntia yöllisen annostelun jälkeen mitatut vaikutukset. CARDIZEM LA: lla oli suurempi vaikutus liikunnan sietokyvyn lisääntymiseen seerumin huippupitoisuuksilla kuin minimipitoisuuksilla.