kansainvälisen funktionaalisen neuropatian riski

Johdanto

statiinit ovat lipidiä alentavien lääkkeiden luokka, joka vähentää sairauksia ja kuolleisuutta niillä, joilla on suuri riski sairastua sydän-ja verisuonitauteihin. Ne ovat yleisimpiä kolesterolia alentavia lääkkeitä. Vuonna 2002 julkaistun tapauskontrollitutkimuksen mukaan statiinit saattavat lisätä perifeerisen neuropatian riskiä. Statiinin käyttäjillä todettiin 14 kertaa todennäköisemmin perifeerinen neuropatia kuin ei-käyttäjillä, joskin kehittyvän neuropatian yleinen riski oli minimaalinen (1).

elektronisten instrumenttien avulla todettiin, että ääreishermojen (mediaani, kyynär -, sääriluu -, suraali-ja peroneaalihermojen) aistin-ja motorisen aallon ominaisuudet (Amplitudi, latenssi ja hermojen johtumisnopeus) olivat poikkeavia statiinin käyttäjillä(2). Useat muut tutkimukset ovat kuitenkin tuottaneet ristiriitaisia tuloksia neuropatiasta ja statiineista .

statiinit yhdistetään usein niasiiniin (vitaminB3). Lipidiprofiileihin kohdistuvien suotuisien vaikutustensa vuoksi niasiinia on määrätty sydänsairauksien ehkäisyyn >40 vuoden ajan (4). B-vitamiineilla on tärkeä rooli koentsyymeinä hermostossa. Useiden neurologisten sairauksien on osoitettu liittyvän yhden tai useamman B-vitamiinin tehokkuuteen, ja B-vitamiinit voivat parantaa tiettyjä neurologisia sairauksia ilman selvää puutostakin (5). B-vitamiineista Niacin on jo pitkään tunnustettu keskeiseksi hermosolunkehityksen ja eloonjäämisen välittäjäksi (6), ja se voi olla arvokas neuropatian hoidossa (7).

siksi tässä tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan, voidaanko niasiinin ja statiinin yhdistelmää käyttää statiineista johtuvan perifeerisen neuropatian riskin vähentämiseen.

Tiedot ja menetelmät

tiedonkeruu

tässä tutkimuksessa analysoitiin medwatchin, theFood and Drug Administration (FDA) Safety Information and AdverseEvent Reporting Programin (8,9) tietoja.MedWatch perustettiin vuonna 1993 keräämään tietoja terveydenhuollon vastustajista. Haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu kokemus, joka liittyy lääkkeen käyttöön. TheMedWatch-järjestelmä kerää raportteja haittavaikutuksista ja laatuongelmista, jotka johtuvat pääasiassa lääkkeistä ja lääkinnällisistä laitteista, mutta myös muista FDA: n säätelemistä tuotteista (esim.ravintolisistä, kosmetiikasta, lääketieteellisistä elintarvikkeista ja äidinmaidonkorvikkeista).

MedWatch tarjoaa valikoiman vapaaehtoisen raportointilomakkeen, joka on suunniteltu ensisijaisesti terveydenhuollon ammattihenkilöille ja suurelle yleisölle, ja pakollisen haittailmoituspalvelulomakkeen (aers) välillä, joka on saatavilla valmistajille, maahantuojille ja lääkinnällisten tuotteiden käyttäjille, jotka hallinnoivat ja varastoivat lääkkeitä. Viimeksi mainitun ryhmän on lain mukaan toimitettava lomake välittömästi, kun tuotteen toiminta havaitaan. Tulostettavat postilomakkeet ovat saatavilla analternatiivisina Online-lähetysjärjestelmään (10).

medwatchin raportti haittavaikutuksesta ei todista syy-yhteyttä. Minkään tietyn raportin osalta ei ole varmaa, että kyseinen lääke aiheutti reaktion. Haittavaikutus voi liittyä hoidettavaan perussairauteen, toiseen samanaikaisesti otettuun lääkkeeseen tai johonkin muuhun.

Medwatchin koneellisesti luettavat tiedot, mukaan lukien valmistajien käänteiset lääkereaktioraportit, ovat osa julkista tietokantaa. Tässä tutkimuksessa käytettiin verkkotyökalua OpenVigil2.1 tietokantakyselyyn (11,12).Openvigil tiedot ovat yksinomaan FDA ja MedWatch, ei social media (13). Openvigil laskee suhteelliset raportointisuhteet (proportional reporting ratio, PRRS) haittavaikutusraporteista määrittääkseen, liittyvätkö lääkkeen ja käänteisen tapahtuman yhdistelmä toisiinsa, käyttäen Evansin ym. (14) tutkimuksessa esitettyjä kriteerejä.PRR=2 osoittaa, että haittavaikutus on 2 kertaa yleisempi lääkkeen käyttäjillä kuin väestössä. Evans et al: n (14) tutkimuksessa esitettyjen kriteerien mukaan n>3 haittatapahtumaa, Chi-Squared-arvot, joiden Yates-korjaus on >4 (P=0, 05) ja PRR >2 osoittavat, että haittavaikutus ja lääke liittyvät toisiinsa.

Medwatchin tiedot ovat epätäydellisiä, ja tietokannassa on aliraportointi, puuttuva nimittäjä(eli lääkkeen annosten määrä), vääriä, päällekkäisiä ja/tai puuttuvia tietoja (11). Näin ollen kaikkien openvigilistä saatavien huumeiden ja/tai huumeidenkäyttäjien haittatapahtumailmoitusten kokonaismäärä voi vaihdella hieman huumausaineittain ja samaan huumeeseen liittyvien erilaisten haittatapahtumien osalta. FlawedMedWatch-data on esittänyt ongelman, jonka kaikki analyyttiset ohjelmistoohjelmat, kuten OpenVigil, on pakotettu kohtaamaan (15).

FDA on antanut medwatchille vastuuvapauslausekkeita: esiintyvyysasteita ei voida vahvistaa raporteilla. FDA: n haittatapahtumien Raportointijärjestelmässä(Fairs) Havaittujen reaktioiden lukumäärää ei tulisi käyttää sen määrittämiseen, kuinka todennäköistä sivuutusvaikutuksen esiintyminen on. FDA ei saa raportteja jokaisesta käänteisestä tapahtumasta tai lääkitysvirheestä, joka tapahtuu tuotteen kanssa. Useat tekijät voivat vaikuttaa siihen, ilmoitetaanko tapahtumasta, kuten tuotteen markkinoille saattamisen ajankohta ja tapahtuman julkisuus. Siksi näissä raporteissa olevia tietoja ei voida käyttää arvioitaessa raportoitujen tapahtumien esiintyvyyttä (esiintymistiheyttä). Tärkeää on, että Fair-tiedot eivät yksinään kerro lääkkeen turvallisuusprofiilista (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

tilastollinen analyysi

Yates-korjauksella tehtyä Khiin neliötestiä käytettiin määrittämään, liittyivätkö haittavaikutukset ja lääke toisiinsa. The2-tailed Fisherin tarkkaa testiä käytettiin arvioimaan neuropatian eroja statiineilla yksinään ja statiineilla yhdessä niasiinin kanssa.

tulokset

Evans et al (14)-tutkimuksessa neuropatiaa (n>3 haittavaikutusta, Khiin potenssiin perustuva testiarvo >4, PRR > 2) koskevien kriteerien arvioinnissa käytetyt tiedot on esitetty intaareissa i ja II pelkkien statiinien osalta ja taulukossa III statiinien + niasiinin osalta.OpenVigil on laskenut PRRs-arvot haittavaikutusraporteista määrittääkseen, liittyykö lääkkeen ja haittavaikutuksen yhdistelmä toisiinsa. Taulukko II osoittaa, että statiini liittyy neuropatiaan (kyllä tai ei), määritettynä openvigil 2.1-menetelmällä, sekä statiiniliukoisuuteen.

taulukko i Evans et al (14) – tutkimuksessa esitettyjen kriteerien arviointiin käytetyt tiedot pelkästään statiineille tarkoitetusta neuropatiasta.

taulukko II statiinin yhteys neuropatiaan.

taulukko III Evansin et al: n (14) tutkimuksessa neuropatiasta ja niasiinista nauttineilla potilailla esitettyjä kriteerejä arvioitaessa käytetyt tiedot.

valtaosalla statiineista oli yksinään yhteyseuropatiaan. Yhteys neuropatiaan oli selvin lipofiilisillä statiineilla, atorvastatiinilla ja fluvastatiinilla. Muiden lipofiilisten statiinien, lovastatiinin ja simvastatiinin, assosiaatio oli heikompi mahdollisesti siksi,että lovastatiinin ja simvastatiinin vaikutus on vähäisempi kuin atorvastatiinin ja fluvastatiinin. Kahdella hydrofiilisellä statiinilla, rosuvastatiinilla ja pravastatiinilla, oli yhtä heikompi yhteys toneuropatiaan kuin atorvastatiinilla ja fluvastatiinilla, mutta pitavastatiinilla ei raportoitu neuropatiasta. ”Kaikki muut lääkkeet” viittaa kaikkiin lääkkeisiin FDA MedWatch-tietokannassa. FDA: lle raportoiduista 291 617 statinsidivaikutuksesta 218 oli neuropatiaa, 0, 07% (taulukko I).

statiinit + niasiini eivät liittyneet neuropatiaan. FDA: lle toimitettiin 3 neuropatiatapausta tämän lääkeyhdistelmän potilailta, 16 270 statiini + niasiini-haittavaikutusilmoitusta, 0, 02% (taulukko III).

ero neuropatiaa koskevissa ilmoituksissa pelkkien statiinien ja statiinien + niasiinin välillä (0,07% vs. 0, 02%; taulukko IV) oli merkittävä (P=0, 006, 2-sided Fisherin tarkka testi). MedWatch ei tallenna annosta.

taulukko IV erot neuropatiaraporteissa pelkän statiinien käytön ja statiinien + niasiinin käytön välillä.

Keskustelu

yleiset statiineihin liittyvät haittavaikutukset (päänsärky,vatsavaivat, epänormaalit maksan toimintakokeet ja lihaskouristukset) ovat yleisempiä lipofiilisillä statiineilla. Hydrofiilisillä statiineilla, erityisesti pitavastatiinilla, näyttää olevan vähemmän lihassivuvaikutuksia kuin rasvaliukoisilla statiineilla (16).

päästäkseen hermostoon ja ylittääkseen veriaivoesteen lääkkeiden on oltava lipofiilisiä ja molekyylipainoltaan pieniä(17). Tässä tutkimuksessa analysoiduista statiineista neuropatian ja lipofiilisyyden yhteys oli huomattava erityisestiatorvastatiinin tapauksessa. Pitavastatiinilla, pravastatiinilla ja rosuvastatiinilla, joilla on allhydrofiili, ei ollut mitään yhteyttä tai vähäisempää yhteyttä neuropatiaan.

perifeerinen neuropatia on varteenotettava statiinien sivuvaikutus. Kolesterolisynteesin estämisen vuoksi statiinit voivat muuttaa hermosolukalvojen toimintaa ja eheyttä, jossa kolesterolilla on tärkeä rooli. Statiinin indusoima neuropatia voi liittyä mevalonaattia ja lopulta kolesterolia tuottavan entsyymin,HMG-CoA-reduktaasin estoon. Lisäksi statiinit estävät mitokondrioentsyymiä ubikinonia (koentsyymi Q10), jolla on ratkaiseva rooli mitokondrio-respiratorisessa prosessissa, joka ohjaa energian käyttöä hermo-ja juovakudoksessa (2). Koentsyymi Q10: n käyttö voi estää tai vähentää statiinien aiheuttamia lihasvaurioita, kuten on osoitettu muiden lääkkeiden kohdalla. Lääkevalmistajat ovat jo pitkään olleet tietoisia tästä mahdollisuudesta, ja Merck & Co., on testannut statiini-koentsymeq10-yhdistelmää (18).

perifeerinen neuropatia on harvinainen statiinien käyttöön liittyvä komplisaatio (19). Gaist ym. (1) raportoivat, että ≥50-vuotiailla esiintyi yksi idiopaattinen perifeerinen neuropatia jokaista 2200 (95%: n luottamusväli, 880-7300) statiinihoitoa saanutta henkilötyövuotta kohden. Neuropatialla oli elektrofysiologisia piirteitä, jotka liittyivät pääasiassa aksonialdegeneraatioon, ja niihin liittyi yleensä kipua, parestesioita ja jumiutumista; lihasten venymisrefleksit puuttuivat puolessa tapauksista.Analyysissä ei mitattu perifeerisen neuropatian vaikeusastetta.

Koslik et al (20) tutki neuropatiaa ja siihen liittyviä adversaalisia vaikutuksia (lihas -, kognitiiviset toiminnot ja väsymys) statiiniryhmällä. Vanhempi ikä oli riskitekijä ja suurempi annos liittyi suurentuneeseen riskiin. Kaikki tapaukset eivät johtaneet oireiden häviämiseen statiinien lopettamisen jälkeen.

statiinien yhteys neuropatiaan aiheuttaa kiistoja. Esimerkiksi suuri Fremantlen diabetestutkimus osoitti, että statiineilla voi olla neuroprotektiivisia vaikutuksia neurologisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa, Parkinsonin taudissa, MS-taudissa ja primaarisissa aivokasvaimissa (21,22).voimakkaiden ateroskleroottisten ja kardiosuojelevien vaikutusten lisäksi pakottavat kliiniset ja Prekliiniset tutkimukset määrittelevät statiinien neurosuojaavan tehon kaikissa näissä neurologisissa häiriöissä.

niasiinin antoon liittyy useita haittavaikutuksia, kutinaa, punoitusta ja väsymystä, erityisesti suurempia annoksia käytettäessä, mikä vaikeuttaa niasiinin käyttöä. Silti vain pieni määrä niasiinia voidaan tarvita neuropatian instatiinin käyttäjien riskin vähentämiseksi.

statiinien ja neuropatian kiistanalainen yhteys saattaa johtua siitä, että aiemmissa tutkimuksissa ei ole analysoitu niasiinin käyttöä ja niasiinin mahdollisia neuroprotektiivisia vaikutuksia.Vaihtoehtoinen selitys voi olla se, että niasiinin sivuvaikutukset sietävät myös neuropatiaa eivätkä siten ilmoita siitä.

useissa raporteissa on todettu, että niasiinista ei ole enää hyötyä hyperlipidemian hoidossa, ja se tulisi lopettaa (23). Ottaen kuitenkin huomioon niasiinin näennäinen kyky vähentää neuropatian riskiä, niasiinia ei ehkä pitäisi hävittää aivan vielä. Lisätutkimuksia tarvitaan niasiinin neuropatian ja statiinin käytön vaikutusten selvittämiseksi.

kuittaukset

ei sovelleta.

rahoitusta

rahoitusta ei saatu.

tietojen ja aineistojen saatavuus

Kaikki tämän tutkimuksen aikana tuotetut tai analysoidut tiedot sisältyvät tähän julkaistuun artikkeliin tai ovat saatavissa vastaajalta kohtuullisesta pyynnöstä.

tekijöiden panos

SL ja PHR osallistuivat tässä tutkimuksessa kuvatun teoksen suunnitteluun, suunnitteluun,toteutukseen ja raportointiin,ja kaikki vastaavat takaajina kokonaissisällöstä. Molemmat ovat lukeneet ja hyväksyneet lopullisen käsikirjoituksen.

eettinen hyväksyntä ja suostumus

ei sovelleta.

potilaan suostumus julkaisuun

Ei oleellinen.

kilpailevat intressit

tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia intressejä.