teksti
numeromerkkiä (#) käytetään tämän merkinnän kanssa, koska joissakin tapauksissa hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria (BFH) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta COL4A3 (120070) tai COL4A4 (120131) – geenissä, jotka molemmat kartoittavat kromosomin 2Q36.
kuvaus
hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria on autosomissa vallitseva tila, joka ilmenee ei-edistyneenä eristettynä mikroskooppisena hematuriana, joka ei johda munuaisten vajaatoimintaan. Sille on ominaista patologisesti glomerulaarisen kellarikalvon (GBM) harvennus, ja sitä voidaan pitää kellarikalvon tyypin IV kollageenivirheistä johtuvien munuaissairauksien lievimpänä loppuna. Vaikeinta ääripäätä edustaa Alportin oireyhtymä (301050; 203780, 104200), joka johtaa loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan ja voi liittyä kuulon heikkenemiseen ja silmien poikkeavuuksiin (lemmink et al. (1996)).
kliiniset ominaisuudet
McConville ym. (1966) kuvattu vallitseva perintö hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria. Diagnosointiin käytettiin hematuria-kemiallista testiä, jossa paperiliuskat kyllästettiin toisesta päästä ortotoluidiinilla, joka hemoglobiinin läsnä ollessa hapettuu sinisen värin tuottamiseksi. Tähän ehtoon on viitattu myös aiemmissa raporteissa (esimerkiksi Livaditis and Ericsson, 1962; Ayoub and Vernier, 1965).
Lemmink ym. (1996) raportoi suuri perhe BFH ulottuu 3 sukupolvea. Indeksipotilas, kolmannen sukupolven jäsen, esitti hematuria 5 vuoden iässä. Hänen todettiin kantavan heterotsygoottista mutaatiota COL4A4-geenissä (120131.0003). Suvussa oli negatiivinen munuaisten vajaatoiminta ja kuurous. Probandin munuaisbiopsianäytteen elektronimikroskopiassa havaittiin alueita, joilla oli Alportin oireyhtymälle tyypillisiä GBM: n epämuodostumia ja alueita, jotka olivat ohuita. Mikroskooppista hematuriaa oli monilla sukulaisilla, mukaan lukien 75-vuotiaalla isänpuoleisella isoisällä, jolla oli normaali seerumin kreatiniinipitoisuus, mikä osoittaa normaalia munuaisten toimintaa. Sukua hankaloitti se, että myös indeksitapauksen äidillä oli mikroskooppinen hematuria kuten monilla hänen sukulaisillaan, vaikka hänellä ei ollut tunnistettavaa mutaatiota. Index-potilas, joka oli raportin tekohetkellä 16-vuotias, oli sairastunut proteinuriaan ja saattanut periä COL4A4-geenimutaation molemmilta vanhemmiltaan. Lemmink ym. (1996) spekuloi, että 2 mutaation esiintyminen voisi selittää probandin GBM: n vakavat histologiset muutokset.
Badenas et al. (2002) raportoitu 6 liittymättömiä Espanjan perheet autosomaalinen hallitseva hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria. Kaikilla oli jatkuva tai toistuva mikroskooppinen hematuria, johon ei liittynyt muita poikkeavuuksia, kuten munuaisten vajaatoimintaa tai kuuroutta. Vähintään yhdelle perheen jäsenelle oli tehty munuaisbiopsia ultrarakenteellisella tutkimuksella, jossa näkyi ohut glomerulaarinen kellarikalvo. Yhdellekään ei kehittynyt proteinuriaa.
patogeneesi
Rogers et al. (1973) osoitti ohut glomerulaarinen kapillaari kellarissa kalvo vaikuttaa yksilöiden hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria.
Yoshikawa et al. (1982) raportoi patologiset löydökset 38 potilaalla, joilla oli familiaalinen hematuria, mukaan lukien Alportin oireyhtymää sairastavat. Yleisin poikkeama elektronimikroskopiassa, joka havaittiin 27: ssä 31 koepalasta, oli kapillaarisen kellarikalvon lamina densan monimutkainen replikointi ”Korin kudontakuvioksi”. Näitä muutoksia voitiin havaita alle 5-vuotiailla lapsilla. Jos potilaalla oli neurosensorista kuuroutta tai voimakasta proteinuriaa, hänellä oli yleensä progressiivinen kliininen hoito ja hän kuului Alportin oireyhtymän kirjoon. Sen sijaan potilaat perheet ilman kuurous, raskas proteinuria, tai krooninen munuaisten vajaatoiminta osoitti nonprogressive kurssin Yhdenmukainen hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria. Koepaloissa havaittiin vain vähän tai ei lainkaan glomerulaarisia muutoksia, paitsi lamina densan vaimeneminen elektronimikroskopiassa.
Piel ym. (1982) tarkasteli elektronimikroskooppisia munuaisbiopsialöydöksiä 57 lapsilla, joilla on jatkuva hematuria, mukaan lukien 20 familiaalinen nefriitti, 20 familiaalinen hematuria, ja 17 sporadinen hematuria. Kaikilla oli joko glomerulus kellarikalvon vaimennus, kellarikalvon lisälaminoinnilla tai ilman. Seurannassa loppuvaiheen munuaissairaus kehittyi 5 lapsella, ja vain kahdella 28: sta ei ollut enää hematuria. Piel ym. (1982) päätteli, että familiaalinen nefriitti ja familiaalinen ’hyvänlaatuinen’ hematuria voivat olla yksi häiriö tai ainakin ’perinnöllisen poikkeavuuden tai poikkeavuuksien kirjo glomerulusten kapillaarisen kellarikalvon muodostumisessa’, joiden vakavuus vaihtelee.
Dische ym. (1985) kuvaili 12 potilasta, joilla oli ohut-kellarikalvon nefropatia, joista 3: lla oli etenevä munuaissairaus, ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta 1: llä. Näiden potilaiden lisätutkimuksia tarvittaisiin sen selvittämiseksi, oliko häiriö todella hyvänlaatuinen.
Yoshikawa et al. (1988) tutki 50 lasta, joilla oli hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria 43 perheestä; kaikilla oli etenemätön kuurous, raskas proteinuria tai krooninen munuaisten vajaatoiminta. Vaikka hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria on todennäköisesti heterogeeninen, glomerulusten kellarikalvon (GBM) laajamittaisen ohenemisen katsottiin liittyvän hematuriaan. Yoshikawa ym. (1988) todettiin GBM: n laaja vaimennus 19 potilaalla, fokaalinen vaimennus 22 potilaalla ja normaali GBM 9 potilaalla.
Tiebosch ym. (1989), joka viittasi ehto ”ohut kellari-kalvo nefropatia,” suoritetaan munuaisbiopsia 80 normotensiiviset aikuiset ilman atsotemiaa, mutta 26 joista oli toistuva makroskooppinen hematuria ja 54 oli jatkuva mikroskooppinen hematuria (n = 54). 42 potilaan munuaiskudos oli normaalia valomikroskoopilla tutkittaessa. Elektronimikroskopiassa havaittiin ohut-kellarikalvon nefropatia 18 potilaalla; yhtä lukuun ottamatta kaikilla näistä 18 potilaasta oli mikroskooppinen hematuria, joka jatkui seurannan aikana keskimäärin 50 kuukauden ajan. Niinpä 17: llä 54: stä mikroskooppista hematuriaa sairastavasta potilaasta (31%) oli ohut-kellarikalvon nefropatia. Tiebosch ym. (1989) totesi, että ohut-kellarikalvon nefropatia on suunnilleen sama esiintyvyys kuin idiopaattinen IgA nefropatia (161950) potilailla, joilla on jatkuva mikroskooppinen hematuria. Vaikka he kommentoivat häiriön ’usein familiaalista’ luonnetta, perhetietoja ei esitetty.
kartoitus
Lemmink ym. (1996) osoitti BFH: n yhteyden col4a3-ja COL4A4-geeneihin kromosomissa 2q35-q37.
molekyyligenetiikka
sairastuneilla suuren perheen jäsenillä, jotka erottavat BFH: n, Lemmink et al. (1996) havaitsi heterotsygoottisen mutaation COL4A4-geenissä (G897E; 120131.0003).
sairastuneilla jäsenillä 6 (60%) 10: stä sukukyvyttömästä espanjalaisesta perheestä, joilla on hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria, Badenas et al. (2002) tunnistettu 2 erilaista heterotsygoottista mutaatiota COL4A3-geenissä: G1015E (120070.0007) ja G985V (120070.0008) ja 4 erilaista heterotsygoottista mutaatiota COL4A4-geenissä (KS.esim. 120131.0007 ja 120131.0008).