Powhatanin sota, (1622-44), armoton taistelu Powhatanin intiaaniliittouman ja varhaisten englantilaisten uudisasukkaiden välillä Virginian ja eteläisen Marylandin Tidewaterin alueella. Konflikti johti Intian vallan tuhoon. Jamestowniin asettuneita englantilaisia siirtolaisia (1607) motivoi aluksi voimakkaasti se, että he tarvitsivat kotoperäistä maissia (maissia) pitääkseen yllä rauhaa powhatanien kanssa, jotka asuttivat yli 100 ympäröivää kylää. Yhteistyön korostamista vahvistivat Powhatanin päällikkö Powhatanin ja hänen tyttärensä Pocahontasin ponnistelut.
Powhatanin kuolemaan (1618) mennessä uudisasukkaat olivat löytäneet erittäin tuottoisan tupakkasadon ja painoivat yhä enemmän intiaanien alueelle runsasta uutta maata viljeltäväksi. Vastustaakseen tätä hyökkäystä Konfederaation uusi päällikkö Opechancanough, Powhatanin iäkäs veli, johti vuonna 1622 kansansa äkilliseen hyökkäykseen siirtokuntalaisia vastaan koko alueella surmaten 347 yhteensä noin 1 200: sta. Ajoittaista sodankäyntiä seurasi 14 vuotta; levottomuus murtui vuonna 1644 intiaanien viimeisen kansannousun myötä, jossa 500 valkoista surmattiin. Brittien päättäväinen vastarinta kristinuskoon kääntyneiden intiaanien avustamana mursi sotaa käyvän Konfederaation vallan samana vuonna, ja Opechancanough sai surmansa.